頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯的合成研究.pdf

1、頭孢克肟是一種口服頭孢類抗菌藥物,2-(2-氨-4-噻唑基)-2-[[(Z)-(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯是合成頭孢克肟的一個(gè)關(guān)鍵中間體,作者對(duì)其合成的路線和工藝作了研究.該文采用一條改進(jìn)合成路線:以雙乙烯酮為原料,經(jīng)過溴化、烯丙醇酯化、肟化、環(huán)合、與溴乙酸叔丁酯、水解、硫酯化等七步反應(yīng),合成目標(biāo)產(chǎn)物.對(duì)各步反應(yīng)的諸多影響因素進(jìn)行了研究.結(jié)果發(fā)現(xiàn):溴化反應(yīng)溫度為-23~-20℃,反應(yīng)時(shí)間為2h;烯丙醇酯化溫度-10

2、~-5℃,酯化時(shí)間為1.5h;肟化溫度0~5℃,肟化時(shí)間為12h;環(huán)合溫度0~5℃,環(huán)合時(shí)間為7.5h;反應(yīng)物配比n(溴):n(烯丙醇):n(肟化劑):n(硫脲):n(雙乙烯酮)=1.05:1.1:1.5:0.9:1(摩爾比),肟化、環(huán)合反應(yīng)以乙醇為溶劑,環(huán)合溶液pH>7,通過優(yōu)化條件,使前四步反應(yīng)的總收率為55.4﹪,超出文獻(xiàn)收率15﹪.在與溴乙酸叔丁酯的反應(yīng)中,以丙酮為溶劑,反應(yīng)溫度為35~37℃,反應(yīng)時(shí)間為6h,n(環(huán)合產(chǎn)品):n

3、(溴乙酸叔丁酯):n(碳酸鉀)=1:1.14:1.834(摩爾比),合成得到(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]亞氨基]-4-噻唑乙酸烯丙醇酯,收率為91.3﹪,高出文獻(xiàn)收率25.8﹪.在水解反應(yīng)中,以醋酸鈀為催化劑,反應(yīng)溫度在25~28℃,反應(yīng)時(shí)間為6h,反應(yīng)物配比為n(亞磷酸三乙酯):n(異辛酸鈉):n(醋酸鈀):n(水解前產(chǎn)物)=0.072:1.68:0.009(摩爾比)時(shí),收率可以達(dá)到89.8﹪,高出文獻(xiàn)