環(huán)境感應(yīng)型控制釋放復(fù)合系統(tǒng)的研究.pdf

1、控制釋放給藥系統(tǒng)作為藥物制劑發(fā)展的一個重要方面，正受到國內(nèi)外越來越多研究者的關(guān)注。特別是環(huán)境感應(yīng)型控釋給藥系統(tǒng)，由于能夠?qū)ν獠凯h(huán)境的物理化學(xué)變化(如溫度、pH值、離子濃度、化學(xué)物質(zhì)、電場、磁場、光等)進行感知并做出響應(yīng)，控制藥物定時、定點、定量地釋放，從而可以實現(xiàn)長效、高效、低副作用等目的。但是，目前已研制的兩大類控釋給藥系統(tǒng)，即貯庫型和基質(zhì)型，各自都存在一些缺陷或不足，在一定程度上限制了控釋給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。例如，對于以開關(guān)膜和微囊膜為

2、代表的貯庫型控釋給藥系統(tǒng)，存在膜一旦破裂藥物就會全部釋放出來的安全隱患，且藥物的釋放速度受到溶質(zhì)擴散速度的限制；而對于以水凝膠為代表的基質(zhì)型控釋給藥系統(tǒng)，也存在機械強度差等問題。針對上述問題，本文基于溫度感應(yīng)型水凝膠和開關(guān)膜，提出一種新型的溫度感應(yīng)型控制釋放復(fù)合系統(tǒng)，研究了該復(fù)合系統(tǒng)對模擬藥物的動態(tài)溫敏控制釋放行為，并與現(xiàn)有的其他系統(tǒng)進行了比較；基于pH感應(yīng)型凝膠微球和微囊，提出了一種微觀尺寸的pH感應(yīng)型控制釋放復(fù)合系統(tǒng)，系統(tǒng)研究了陽離

3、子型pH感應(yīng)凝膠微球的制備條件、pH響應(yīng)性和pH穩(wěn)定性，并對微觀尺寸的pH感應(yīng)型控制釋放復(fù)合系統(tǒng)的設(shè)計與制備進行了初步探討，取得了創(chuàng)新性研究成果。 本文采用熱引發(fā)自由基聚合法制備了交聯(lián)的聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)水凝膠。制備的PNIPAM水凝膠表現(xiàn)出了良好的溫度感應(yīng)特性，在低臨界溶液溫度(LCST)附近有不連續(xù)的體積溶脹或收縮變化，且這種溫敏變化具有可逆性。在實驗范圍內(nèi)，隨著交聯(lián)劑用量的降低以及單體濃度的增加，PNIP

4、AM水凝膠在低溫時的溶脹率增大。對于溫度恒定的靜態(tài)情況，PNIPAM水凝膠在低溫對藥物的釋放速率大于其在高溫時的情況。而對于溫度連續(xù)升高的動態(tài)情況，PNIPAM水凝膠在LCST附近對藥物呈現(xiàn)突釋，且溶脹率越大的水凝膠突釋現(xiàn)象越明顯；但對于溫度連續(xù)降低的動態(tài)情況，PNIPAM水凝膠對藥物的釋放非常緩慢且釋放量非常少。說明溫度高于LCST的環(huán)境不適宜PNIPAM水凝膠藥物的內(nèi)載過程。采用等離子體誘導(dǎo)填孔接枝聚合法在聚偏氟乙烯(PVDF)微孔

5、膜上接枝PNIPAM，成功制備出PNIPAM-g-PVDF開關(guān)膜，考察了PVDF基材膜和PNIPAM-g-PVDF開關(guān)膜對藥物的動態(tài)溫敏控制釋放行為。結(jié)果表明，接枝率為7.02％的開關(guān)膜的控釋效果略優(yōu)于不具溫敏特性的基材膜，而接枝率為18.82％的開關(guān)膜則表現(xiàn)出了“負(fù)”開關(guān)的特性。由PNIPAM-g-PVDF開關(guān)膜和PNIPAM水凝膠組成的復(fù)合控釋系統(tǒng)對小分子量NaCl有一定的控制釋放效果，但不明顯；而對中等分子量的VB<,12>卻有非

6、常明顯的控制釋放效果，控釋因子達到了2.26，明顯優(yōu)于單一的膜系統(tǒng)和簡單的復(fù)合系統(tǒng)。此外，該復(fù)合系統(tǒng)還同時解決了單一水凝膠系統(tǒng)強度差以及單一膜系統(tǒng)安全隱患的問題。 采用分散聚合法成功制備了單分散微米級的聚甲基丙烯酸-N.N′-二甲胺基乙酯(PDMAEMA)凝膠微球。增大乙醇/水的比例以及增加交聯(lián)劑的用量，可以使微球的粒徑增大，但分布變寬；初始單體濃度過低或過高都不能制備出穩(wěn)定且單分散較好的微球；而增加穩(wěn)定劑的濃度或提高穩(wěn)定劑的分

7、子量，可以使微球的粒徑減小，并能顯著改善尺寸分布。PDMAEMA凝膠微球具有良好的pH感應(yīng)性，其體積在酸性條件下有明顯的溶脹行為。初始粒徑不同的微球，pH感應(yīng)的最大體積變化率并不一致。粒徑居中的微球，pH感應(yīng)的最大體積變化率較大。在微球等電點pH 6附近，微球會發(fā)生部分或完全的絮凝現(xiàn)象，而在pH偏低(≤pH 5)或偏高(≥pH 7)的條件下，微球都比較穩(wěn)定，在水中處于分散狀態(tài)。 基于微流體技術(shù)和乳化-擴散法，設(shè)計了制備pH感應(yīng)型