鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑的慢性腎毒性與CYP3A的相關(guān)性研究.pdf

1、目的與背景：
　　 臨床常用的鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(Calcineurin inhibito,CNI)如環(huán)孢素A(Cyclosporine A，CsA)或他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)等免疫抑制劑作為實體器官移植后抗排斥治療中最重要的第一線藥物，有效防止同種異體移植物的排斥反應(yīng)發(fā)生和提高患者移植術(shù)后短期內(nèi)人與腎的生存率，已經(jīng)被廣泛使用了超過25年。但無論環(huán)孢素還是他克莫司都具有腎毒性；CNI的腎毒性分急性和慢性。急性

2、腎毒性與藥物引起的腎臟入球小動脈收縮有關(guān)，是可逆的，常無持久的病理改變.隨CNI劑量減低或停用，腎臟血液動力學(xué)紊亂的改善，腎功能可恢復(fù)正常。然而，CNI慢性腎毒性的機理至今仍不清楚，同時治療藥物監(jiān)測并不能有效預(yù)防CNI慢性腎毒性的發(fā)生，目前尚無有效治療CNI慢性腎毒性的手段。因此研究確定CNI慢性腎毒性的易感因素對有效防治CNI慢性腎毒性具有重要意義。
　　 由于CNI的代謝物在患者血液中的濃度遠遠高于CNI原型藥；雖然部分CN

3、I代謝物具有免疫抑制作用，但一些代謝物可導(dǎo)致小鼠腎臟中出現(xiàn)腎小球濾過率(GFR)降低和形成腎小管空泡化[3]，亦有研究發(fā)現(xiàn)人類血中CNI的代謝物的濃度與腎功能不全相關(guān)[4]，提示這些代謝物或許在CNI慢性腎毒性形成中具有非常重要的作用[5]，同時CNI主要通過包括細胞色素P450(Cytochrome P450)中的CYP3A4和CYP3A5在內(nèi)的CYP3A亞家族進行代謝。但目前關(guān)于CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性與CNI慢性腎毒

4、性的相關(guān)研究國內(nèi)外鮮有報道，我們通過一個病例對照研究去觀察CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性與CNI慢性腎毒性發(fā)生的相關(guān)性，旨在從遺傳學(xué)角度解釋CNI慢性腎毒性的病因，以期進一步了解CNI慢性腎毒性的發(fā)生機制，為臨床有效防治CNI慢性腎毒性提供依據(jù)。
　　 對象及方法：
　　 1.研究對象
　　 所有研究的對象均為2008年6月-2009年10月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院進行治療藥物監(jiān)測(TDM)的門診同種異體腎移

5、植和部分住院腎移植患者且腎移植術(shù)后超過12個月，研究設(shè)計得到廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。由兩位泌尿外科專家對腎移植患者進行評估，將移植后出現(xiàn)慢性腎毒性的患者列為腎毒性組，沒有出現(xiàn)慢性腎毒性的患者列為對照組
　　 2.方法
　　 采用聚合酶鏈反應(yīng)—限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性技術(shù)(PCR-RFLP)分別檢測200例腎移植后出現(xiàn)慢性腎毒性的中國人種患者(腎毒組)和200例腎移植至少12個月后沒有出現(xiàn)慢性腎毒性的中國

6、人種患者(對照組)的CYP3A4和CYP3A5的突變位點基因型?；蛐图暗任换蚧悸阅I毒性的風(fēng)險率以優(yōu)勢比(OR)與95％可信區(qū)間(95％ CI)表示。
　　 結(jié)果:
　　 腎毒組中CYP3A4基因型*1/*1+*1/*1G(慢代謝)和*1G/*1G(快代謝)分別占85.5％(171/200)和14.5％(29/200)；對照組中CYP3A4基因型*1/*1+*1/*1G和*1G/*1G分別占94.5％(189/200

7、)和5.5％(11/200)。通過Logistic回歸分析顯示CYP3A4*1G/*1G是顯著的引起CNI慢性腎毒性的危險因素(P＜0.05，OR=2.914，95％ CI=1.412-6.012)。
　　 腎毒組中CYP3A5基因型*1/*1+*1/*3(顯示CYP3A5活性)和*3/*3(不顯示CYP3A5活性)分別占39.5％(79/200)和60.5％(121/200)；對照組中CYP3A5基因型*1/*1+*1/*3(

8、顯示CYP3A5活性)和*3/*3(不顯示CYP3A5活性)分別占28.5％(57/200)和71.5％(143/200)。通過Logistic回歸分析顯示CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3是顯著的引起CNI慢性腎毒性的危險因素(P＜0.05，OR=1.638，95％CI=1.078-2.488)。
　　 結(jié)論:
　　 CYP3A4*1G/*1G和表現(xiàn)CYP3A5活性的CYP3A5*1/*1基因型與CYP3A