雙效應(yīng)變量聯(lián)合建模過程及策略.pdf

1、背景：
　　在眾多醫(yī)學(xué)研究過程中，研究者感興趣的結(jié)局變量往往有多個，大多分析多選擇對各應(yīng)變量分別建模，特別是在結(jié)局變量類型不同的情況下，可能會引致與實際問題不符的結(jié)果。事實上，在多個應(yīng)變量間往往也可能有相關(guān)性存在，若僅對單變量獨立建模，忽視效應(yīng)變量間的相關(guān)性統(tǒng)計效率較低，甚至可能產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)論，影響最終的臨床決策?？梢娍紤]效應(yīng)變量之間的相關(guān)性，進(jìn)行模型參數(shù)估計應(yīng)該是明智的選擇。
　　目的：
　　多中心臨床試驗與其采

2、用隨機(jī)化設(shè)計的類型及方式不同，資料中可能存在不同程度的群聚效應(yīng)，這就要求研究者在考慮層次數(shù)據(jù)聚集性問題的同時，也應(yīng)基于醫(yī)學(xué)實踐數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，探討多效應(yīng)變量間的相關(guān)性，構(gòu)建統(tǒng)計模型分析框架，為醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)應(yīng)用提供分析策略。
　　內(nèi)容：
　　課題以某研究所某項多中心觀察研究為例，針對多應(yīng)變量間相關(guān)與個體多次重復(fù)測量間相關(guān)的異同點，研究醫(yī)院水平間數(shù)據(jù)的聚集性和多結(jié)局變量之間的相關(guān)性對模型構(gòu)建的影響。闡明不同混合類型雙效應(yīng)變量聯(lián)合建模

3、的原理與方法。結(jié)合糖化血紅蛋白（HBA1c）和FPG（空腹血糖）雙效應(yīng)變量模型分析，實現(xiàn)了考慮多中心間群聚效應(yīng)條件下的雙定量效應(yīng)變量聯(lián)合建模；結(jié)合多中心臨床試驗療效評價的達(dá)標(biāo)要求，闡明了糖化血紅蛋白和空腹血糖達(dá)標(biāo)率（雙效應(yīng)分類變量）的多元層次模型；結(jié)合藥物臨床試驗研究，即考慮效應(yīng)指標(biāo)（糖化血紅蛋白含量下降），也要保證安全性（低血糖發(fā)生次數(shù)）評價研究的特點，進(jìn)行了混合類型復(fù)雜分布的聯(lián)合建模策略研究。應(yīng)用了copula函數(shù)對雙應(yīng)變量進(jìn)行鏈接

4、，以更有針對性地解決不同類型效應(yīng)變量之間的相關(guān)性對混合分布聯(lián)合建模問題。
　　結(jié)果：
　　1.多中心臨床試驗資料雙效應(yīng)變量聯(lián)合建模，首先應(yīng)采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)驗證各中心數(shù)據(jù)間是否具有中心內(nèi)同質(zhì)性。本文通過SAS編程，實現(xiàn)了隨機(jī)效應(yīng)方差/協(xié)方差參數(shù)估計及其假設(shè)檢驗。對效應(yīng)變量內(nèi)同質(zhì)性及醫(yī)院水平間的聚集性做出了合理推斷，為雙效應(yīng)變量聯(lián)合建模策略的選擇提供了基本條件。
　　2.同分布雙效應(yīng)變量建模，首先應(yīng)考慮雙效應(yīng)變量之間的相關(guān)

5、性。當(dāng)兩效應(yīng)變量經(jīng)驗分布同為正態(tài)分布時，選擇相關(guān)系數(shù)較為恰當(dāng)。當(dāng)同為二項分布時，可以列聯(lián)系數(shù)來描述雙應(yīng)變量間的相關(guān)性。本文結(jié)合糖尿病多中心臨床試驗雙效應(yīng)變量相關(guān)性判定實例，進(jìn)一步分析了多醫(yī)院的中心效應(yīng)，通過MLWin軟件實現(xiàn)了分析資料變量間多種相關(guān)效應(yīng)的估計，檢驗了研究因素對不同效應(yīng)變量作用間的差別。進(jìn)一步提示有效分析雙效應(yīng)變量間相關(guān)性進(jìn)行多效應(yīng)聯(lián)合建模，不僅可比各效應(yīng)變量單獨建模提供更多的資料信息，而且可比多次單獨回歸分析大幅提高統(tǒng)計

6、效率，進(jìn)一步驗證了多元多水平模型在處理多變量相關(guān)數(shù)據(jù)回歸問題上的優(yōu)勢與可行性。
　　3.由于不同分布型雙效應(yīng)變量復(fù)合后的分布更為復(fù)雜，難以直接從理論分布入手進(jìn)行模型參數(shù)估計，這個問題一直是制約回歸分析進(jìn)展的一大技術(shù)難點。本研究通過引入copula鏈接函數(shù)，對兩個不同分布類型的經(jīng)驗分布鏈接，精確刻畫出該復(fù)雜分布的分布函數(shù)，進(jìn)而為回歸模型的參數(shù)估計過程提供了可能。并通過SAS
　　NLMIXED過程編程，實現(xiàn)了復(fù)雜分布的回歸模型

7、參數(shù)估計與分析，進(jìn)而表明某藥物效應(yīng)變量療效與安全性評價的綜合影響，雙效應(yīng)變量聯(lián)合建模效果遠(yuǎn)優(yōu)于常規(guī)回歸分析，并提出了模擬數(shù)據(jù)散點圖與擬合優(yōu)度指標(biāo)相結(jié)合的鏈接函數(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)。嘗試分別運用5種常見copula函數(shù)進(jìn)行鏈接，初步構(gòu)建了雙效應(yīng)變量回歸分析copula函數(shù)的似然函數(shù)方程，經(jīng)對比分析認(rèn)為，橢圓copula與正態(tài)copula函數(shù)是解決實際應(yīng)用常見問題的最優(yōu)函數(shù)。進(jìn)而提出copula函數(shù)鏈接后進(jìn)行復(fù)雜分布聯(lián)合建模具有可行性，可作為迭代算法

8、對比和估計過程優(yōu)化及兩個以上多變量鏈接等問題解決的一個方向。
　　結(jié)論：
　　多中心臨床研究結(jié)局指標(biāo)間存在相關(guān)極為常見，忽略多效應(yīng)變量間相關(guān)性，分別采用單變量建模，有可能得到與客觀實際相佐的結(jié)論。如何充分利用多效應(yīng)變量之間的相關(guān)性信息，構(gòu)建多個影響因素對多效應(yīng)變量的混合模型，更好地解釋某因素對多效應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的綜合影響，是臨床多中心研究較為關(guān)注一個問題，本文提出的聯(lián)合建模策略正是解決這一問題的有效途徑，文中闡述的三種不同混合類