2型糖尿病患者糖化白蛋白和糖化終產(chǎn)物受體與冠狀動(dòng)脈病變及支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性研究.pdf

1、冠心病是2型糖尿病的主要大血管并發(fā)癥之一,與非糖尿病相比,糖尿病患者常伴無癥狀心肌缺血且預(yù)后較差,冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率增高.因此,探討糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的機(jī)制及預(yù)測指標(biāo),對早期預(yù)防急性心臟事件及改善預(yù)后尤為重要.眾多研究顯示,晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及其受體(RAGE)系統(tǒng)與動(dòng)脈粥樣硬化及再狹窄有關(guān). AGE通過與RAGE結(jié)合,改變細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、介導(dǎo)炎癥、誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,是糖尿病患者支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立

2、危險(xiǎn)因素.內(nèi)源性分泌型糖基化終末產(chǎn)物受體(esRAGE)可中和AGE的病理作用,抑制病變的發(fā)生與進(jìn)展,是血管保護(hù)因子,提示AGE與esRAGE之間的平衡可能是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵因素.糖基化白蛋白(GA)是血清白蛋白與醛糖經(jīng)非酶糖基化反應(yīng)形成的一種早期AGE,其血清水平反映體內(nèi)AGE負(fù)荷,并具有刺激平滑肌細(xì)胞增殖、遷移,促動(dòng)脈粥樣硬化作用.而RAGE基因變異導(dǎo)致表達(dá)及功能的改變可能影響疾病的發(fā)生發(fā)展.以往研究發(fā)現(xiàn),RAGEG1y8

3、2Ser多態(tài)性參與炎癥上調(diào),促進(jìn)細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶的生成.這些提示,GA、esRAGE及RAGE82Ser多態(tài)性可能與糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化及再狹窄有關(guān). 本研究包括兩個(gè)部分:第一部分:探討血清GA、esRAGE及炎癥因子水平與糖尿病合并冠心病及病變嚴(yán)重程度的關(guān)系及預(yù)測價(jià)值. 入選 2 型糖尿病患者(冠狀動(dòng)脈正常) 302 例及糖尿病合并冠心病357例(1-支病變88例,2-支病變112例,3-支病變157例).單純冠心病

4、組542例,冠心病危險(xiǎn)因素組119例及正常對照組302例.各例測定血清GA,esRAGE,hs-CRP,TNF-α,IL-6及HbAlc水平.并用定量冠脈造影分析(QCA)計(jì)算冠脈病變廣泛及嚴(yán)重程度指數(shù),分析上述指標(biāo)間的相關(guān)性,進(jìn)行Logistic回歸分析及預(yù)測因子的ROC曲線分析. 結(jié)果發(fā)現(xiàn),糖尿病并冠心病組血清 esRAGE 水平[0.22ng/ml(0.21-0.23)] 明顯低于糖尿病組[0.31ng/ml(0.31-0

5、.33)(p<0.01)],血清GA水平[21.2﹪(20.7-21.6)]及GA/esRAGE比值[1.2(1.1-1.3)] 明顯高于糖尿病組[19.4﹪(19.0-19.8)及0.78(0.73-0.83),均p<0.01],HbAlc無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.3支病變組血清e(cuò)sRAGE水平低于1及2支病變組,血清GA水平、GA/esRAGE比值高于1及2支病變組(均p<0.01).GA及GA/esRAGE比值與血管病變程度,炎癥各指標(biāo)及Hb

6、Alc間呈正相關(guān),esRAGE除與高密度脂蛋白膽固醇(HDL)正相關(guān)外,與各指標(biāo)間呈負(fù)相關(guān).血糖,TNF-α,尿素氮,esRAGE是GA水平的獨(dú)立決定因素.校正高血壓等其他危險(xiǎn)因素后GA≥20﹪(OR2.4,4.5),esRAGE≤0.3ng/ml(OR4.5,5.9)分別是糖尿病并冠心病及3支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.回歸模型預(yù)測總正確率為83﹪.ROC曲線下面積回歸模型(0.9),GA/esRAGE比值(0.729)大于GA(0.629)

7、,esRAGE(0.715)及HbAlc(0.537)o第二部分:探討2型糖尿病并冠心病患者RAGE Gly82Ser多態(tài)性及血清GA,esRAGE水平與再狹窄的關(guān)系. 入選確診的單純2型糖尿病患者(單純糖尿病組/Group I)80例及43例糖尿病并冠心病PCI術(shù)后無再狹窄者(無再狹窄組/GrouplI),再狹窄41例(再狹窄組/Group III).正常對照組(Control)102例.應(yīng)用PCR直接測序技術(shù)測定RAGE基因

8、Gly82Ser多態(tài)性,檢測血清GA,esRAGE水平分析比較各組等位基因和基因型頻率及血清GA,esRAGE及HbAlc水平的差異,計(jì)算冠脈病變嚴(yán)重及廣泛程度指數(shù),比較無再狹窄及再狹窄組間的差異. 結(jié)果顯示,RAGE Gly82Ser等位基因頻率及基因型頻率,糖尿病組,再狹窄組,無再狹窄組,及對照組組間比較差異無顯著性(均p>0.05).血清GA水平,GA/esRAGELL值,再狹窄組[(22.3±3.0)﹪,1.35±0.3

9、3]明顯高于無再狹窄組[(20.6±3.3)﹪,1.05±0.49,均p<0.05],esRAGE水平[(0.18±0.05)ng/ml]明顯低于無再狹窄組[(0.23±0.1)ng/ml,p<0.05].血清HbAlc水平組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.校正高脂血癥、吸煙等危險(xiǎn)因素后,GA(OR 3.5,p=0.042),esRAGE(OR 3.9,p=0.035),及冠脈病變廣泛程度指數(shù)(OR3.8,p=0.028)是2型糖尿病再狹窄的獨(dú)立危

10、險(xiǎn)因素. 本研究結(jié)論是:血清GA水平增高,低循環(huán)水平的esRAGE是2型糖尿病合并冠狀動(dòng)脈病變及其嚴(yán)重程度及再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.糖基化負(fù)荷增加伴保護(hù)因素削弱,是2型糖尿病患者合并冠心病的易感因素,GA/esRAGE比值是反映這種平衡的簡易而有效的指標(biāo).以GA/esRAGE比值預(yù)測2型糖尿病患者合并冠心病的價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo),由esRAGE,GA等擬合的回歸模型可用于冠心病的篩查.RAGEGly82Ser多態(tài)性與2型糖尿病合并冠心