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文檔簡介
1、肺癌作為一種常見的肺部惡性腫瘤,其發(fā)病率和病死率皆高居各類惡性腫瘤之首。肺癌早期診斷對肺癌的治療及預(yù)后有重要意義。然而肺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制仍遠未探明,難以實施有效的早期診斷與治療。基因的異常表達以及基因突變是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的重要遺傳因素。因此,本論文利用多種生物信息學(xué)方法,分別從基因差異表達數(shù)據(jù)挖掘、蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、肺癌相關(guān)基因突變模式分析等多個方面闡述包括肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌在內(nèi)的肺癌各主要分型間分子機制的區(qū)別及其發(fā)生機制
2、。
首先分析來自GEO數(shù)據(jù)庫的肺腺癌、肺鱗癌和小細胞肺癌的基因表達芯片(GSE2514和 GSE6044)。試圖闡明:基因表達模式在肺癌中(肺腺癌、肺鱗癌和小細胞肺癌)發(fā)生了怎樣的變化;差異表達基因參與哪些代謝途徑以及這些代謝途徑在肺癌發(fā)生過程中的可能作用;在構(gòu)建肺癌相關(guān)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,探討核心蛋白(中心節(jié)點)在肺癌發(fā)生過程中的可能作用(第二章)。
利用T檢驗法比較肺癌組織與正常肺組織的基因表達情況,進行差
3、異表達基因的發(fā)掘,分別得到307(肺腺癌)、210(肺鱗癌)及322(小細胞肺癌)個差異表達基因(Differential expression gene,DEG)。其中,肺腺癌有79個基因表達上調(diào),228個表達下調(diào);肺鱗癌有75個上調(diào),135個下調(diào);小細胞肺癌有163個上調(diào),159個下調(diào)。而且發(fā)現(xiàn),三者共有DEG73個,肺腺癌、肺鱗癌和小細胞肺癌組織中獨有的DEG分別有53、185和150個。為了進一步分析這些差異表達基因在不同類型肺
4、癌中所扮演的作用,利用DAVID工具分別進行了KEGG通路富集分析。一方面,發(fā)現(xiàn)了三者共同的DEG富集代謝通路,如metabolism of xenobiotics by cytochrome P450(細胞色素P450介導(dǎo)的外源物質(zhì)代謝)、arachidonic acid metabolism(花生四烯酸代謝)和drug metabolism(藥物代謝)等,提示了三種肺癌類型在分子機制上的相關(guān)性。另一方面,也發(fā)現(xiàn)了一些獨有的DEG富集
5、代謝通路,比如Complement and coagulation cascades(補體系統(tǒng),肺腺癌)、one carbon pool by folate(葉酸,肺鱗癌)、linoleic acid metabolism(亞麻酸代謝,小細胞肺癌),提示三種肺癌類型的分子機制又存在差異。此外,在構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(PPI network)后,對三種肺癌中處于中心節(jié)點位置的蛋白/基因進行比較發(fā)現(xiàn),肺腺癌與其余兩者(肺鱗癌和小細胞肺癌)差
6、異明顯,在degree前十的節(jié)點中,沒有與其余兩者相同的蛋白。而肺鱗癌與小細胞肺癌共有節(jié)點較多,比如CDK1、CDKN3、CENPA、AURKA等。
鑒于肺腺癌分子機制上的特殊性,以及肺腺癌是我國肺癌人群中的主要類型,本研究接下來以肺腺癌為研究對象,進一步通過突變模式分析以及文本挖掘探討其發(fā)生發(fā)展分子機制。通過分析肺腺癌基因組突變譜,發(fā)現(xiàn)了一批具極高突變頻率的基因(degree≧18),如MUC16、TP53、TTN、CSMD
7、3、RYR2、LRP1B、XIRP2、ZFHX4、USH2A、GPR112和FBN2等。其中首次發(fā)現(xiàn)TTN、RYR2、XIRP2、ZFHX4、GPR112等基因的突變可能與肺腺癌相關(guān)。突變基因(degree≧5)KEGG通路富集及共突變關(guān)系搜索發(fā)現(xiàn)63對通路存共突變關(guān)系(FDR<1.5E-05),其中,中心通路為B細胞受體信號通路,以及自然殺手細胞介導(dǎo)的細胞毒性。此外,對比肺腺癌相關(guān)的差異表達基因與突變基因(degree≧10)發(fā)現(xiàn),C
8、LCA2、COL11A1、COL3A1、DNAH9、DST、PTPRB、PTPRZ1、SLPI、SPRR3等9個基因既發(fā)生了突變,其表達也發(fā)生了明顯變化。表明,這些基因的突變可能導(dǎo)致其表達異常,從而在癌癥發(fā)生過程中起作用。而其余基因的突變可能導(dǎo)致功能的改變、喪失或引起其他基因表達發(fā)生變化。利用GeneWays對已發(fā)表文獻進行文本挖掘,篩選出與肺腺癌相關(guān)的70個基因,得到了2298個分子互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)中連接度最高的幾個基因為TP53
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