新型低組胺釋放副作用的促黃體素釋放激素（LHRH）長(zhǎng)效拮抗劑的設(shè)計(jì).pdf

1、研究目的：以抗前列腺癌類藥物-LHRH拮抗劑為研究對(duì)象，探索不同酸堿性基團(tuán)的引入與其活性及組胺釋放副作用之間的關(guān)系及規(guī)律，為開(kāi)發(fā)高效低毒的新型LHRH拮抗劑打下基礎(chǔ)。 根據(jù)LHRH拮抗劑的組胺釋放研究進(jìn)展，以及多肽類組胺釋放劑多具有一個(gè)或多個(gè)堿性氨基酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，提出假設(shè)，在IMRH拮抗劑的某些敏感位點(diǎn)引入酸性基團(tuán)，有可能在保持其高活性的同時(shí)，降低其組胺釋放副作用。 選擇實(shí)驗(yàn)室前期工作中活性及代謝穩(wěn)定性較好的LHRH拮抗

2、劑類似物作為模型化合物，在其活性及組胺釋放敏感位點(diǎn)6位和8位引入酸堿性不同的氨基酸，設(shè)計(jì)并合成了21個(gè)十肽化合物，并進(jìn)行了大鼠體內(nèi)抑制睪酮生物活性初篩實(shí)驗(yàn)。其中有9個(gè)類似物抑制睪酮作用時(shí)間達(dá)到了24小時(shí)以上，均明顯強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照LXT-300的8小時(shí)有效時(shí)間。另外在此基礎(chǔ)上，篩選了17個(gè)類似物通過(guò)大鼠體外腹膜肥大細(xì)胞進(jìn)行了組胺釋放作用檢測(cè)。有5個(gè)化合物在保持長(zhǎng)效抑制睪酮釋放活性的同時(shí)，組胺釋放副作用與LXT-300相比有不同程度的降低。其

3、中LK-LF024抑制睪酮釋放作用時(shí)間比LXT-300延長(zhǎng)了3倍，而組胺釋放約是其1/9。 由實(shí)驗(yàn)結(jié)果本文得到以下初步結(jié)論： 1、生物活性方面：從本實(shí)驗(yàn)的研究范圍來(lái)看，6位為D-Pro和D-Amp取代的序列活性較好；8位為異丙基賴氨酸(ILys)的系列十肽化合物，其抑制睪酮活性均能達(dá)到24小時(shí)以上；LHRH拮抗劑6位的酸堿性對(duì)抑制睪酮活性的影響可能不大；對(duì)于本文所涉及的類似物而言，如把8位堿性氨基酸替換為中性或酸性氨基酸

4、，抑制睪酮生物活性明顯降低。 2、組胺釋放作用方面：在本文實(shí)驗(yàn)條件及涉及化合物范圍內(nèi)來(lái)看，保持化合物8位的堿性，6位替換為酸性的Glu，與6位替換為中性的Pro、Asn或堿性的Amp相比，組胺釋放副作用有一定程度的降低；從本文所涉及的類似物來(lái)看，降低6位氨基酸堿性j的同時(shí)，增加6位分子柔韌性，可能對(duì)降低LHRH類似物的組胺釋放具有一定的作用；當(dāng)8位替換為本文所涉及的中性或酸性氨基酸時(shí)，能顯著降低組胺釋放作用，但是活性也隨之消失，