中國人家族性早發(fā)2型糖尿病-MODY家系和無血緣關(guān)系散發(fā)的遲發(fā)起病2型糖尿病患者群體HNF-1alpha基因缺陷的分子篩查.pdf

1、研究目的：1.通過對疑為MODY的中國人家族性早發(fā)2型糖尿病患者HNF-1alpha基因分子篩查，探求該基因的分子缺陷是否為中國人家族性早發(fā)2型糖尿病/MODY家系的主要致病基因；同時期望能尋找到HNF-1alpha致病基因新的突變位點。 2.通過對中國人家族性早發(fā)2型糖尿病/MODY家系和無血緣關(guān)系散發(fā)的遲發(fā)起病2型糖尿病患者群體病因?qū)W上遺傳背景的比較研究，探討兩種不同亞型的2型糖尿病在HNF-1alpha基因缺陷的突變頻率上

2、是否存在差異。 研究方法：對7個疑為MODY的中國人早發(fā)2型糖尿病家系先證者進行HNF-1alpha全基因外顯子的突變篩查——DNA直接測序以明確具體的核酸突變及其編碼的氨基酸突變。對測序明確的突變類型用DHPLC方法篩查出標(biāo)準(zhǔn)突變峰型，并用同樣的條件對家系中其他成員、96例無血緣關(guān)系散發(fā)的遲發(fā)起病2型糖尿病患者群體和93例正常人群進行HNF-1alpha相關(guān)位點基因掃描。 結(jié)果：在7個家系先證者中分別發(fā)現(xiàn)HNF-1al

3、pha基因編碼區(qū)的Leu17Leu同義變異，I27L錯義變異，E105V、E73K和G184W錯義變異，Leu459Leu同義變異，Gln486Gln同義變異，S487N和S574G錯義變異。家族性早發(fā)2型糖尿病人群I27L各等位基因頻率分別為：A0.70，C0.30，其中4例I27L位點的CC基因型純合變異均為2型糖尿病患者，但家系內(nèi)不同基因型頻率關(guān)聯(lián)分析無統(tǒng)計學(xué)意義(0.25＜P＜0.50)。無血緣關(guān)系散發(fā)的遲發(fā)起病2型糖尿病群體I

4、27L各等位基因頻率分別為：A0.89，C0.11；正常人群I27L各等位基因頻率分別為：A0.95，C0.05。這兩組人群間基因型頻率關(guān)聯(lián)分析顯示，前者AC雜合基因型頻率顯著高于后者(0.010＜P＜0.025)；兩組基因型(AA、AC)頻率進行單因素的logistic回歸分析顯示，P=0.003，OR值為3.6。 結(jié)論：1.盡管I27L變異在各家系中無典型共分離現(xiàn)象，但在兩個家系中發(fā)現(xiàn)的4例該位點CC基因型純合變異均為2型糖

5、尿病患者，因此推斷HNF-1alpha基因I27L位點的CC基因型可能參與了2型糖尿病的致病過程。 2.對無血緣關(guān)系散發(fā)的遲發(fā)起病2型糖尿病患者群體和正常人群的HNF-1alpha基因I27L位點掃描顯示，雖然未發(fā)現(xiàn)CC基因型純合變異，但單因素的logistic回歸分析提示，AC基因型個體患2型糖尿病的危險性是AA基因型個體的3.6倍。 3.盡管HNF-1alpha基因I27L變異同時存在于家族性早發(fā)2型糖尿病患者和無血