巨噬細胞移動抑制因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9在動脈粥樣硬化性腦梗死中的作用.pdf

1、目的：巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一類獨特的細胞因子，對炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵性作用。MIF是1966年Bloom和Bennett等在研究遲發(fā)型超敏反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子。它主要由活化的T細胞產(chǎn)生的在體外能夠抑制巨噬細胞的移動，并能在遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)中促進巨噬細胞聚集。2000年Lin等發(fā)現(xiàn)MIF參與了動脈粥樣硬化病理生理進程。另有研究發(fā)現(xiàn)，MI

2、F可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)的表達，而MMP-9可致斑塊脂核及纖維帽的基質(zhì)降解，從而削弱纖維帽，導致斑塊破裂，造成急性心腦血管事件的發(fā)生。MIF作為一類重要的炎性細胞因子是否參與了動脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)生過程?目前國內(nèi)外關(guān)于這兩者之間的臨床性研究甚少。本課題旨在通過測定急性腦梗死患者血清中MIF、MMP-9的水平來探討其對腦動脈粥樣硬化的作用機制，并驗證其是否可作為推

3、測腦梗死病情嚴重程度的一項生化指標。 方法：研究對象：①腦梗死組：發(fā)病3天以內(nèi)動脈粥樣硬化性腦梗死患者50例，其中男性34例，女性1 6例，年齡37～83歲(59.74±9.06歲)。②病例對照組：發(fā)病3天以內(nèi)腦出血患者20例，其中男性14例，女性6例，年齡43～85歲(60.65±11.1 8歲)。③正常對照組15人，其中男性9例，女性6例，年齡44～71歲(59.47±6.82歲)。三組性別組成、年齡無明顯差異。抽取受檢者空

4、腹肘靜脈血，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測MIF、MMP-9水平。MIF用美國R&D系統(tǒng)ELISA試劑盒；MMP-9用深圳晶美分裝美國R&D系統(tǒng)ELISA試劑盒檢測。常規(guī)檢測血糖血脂。其中，腦梗死組根據(jù)梗死體積分為小梗死組(＜5 cm3)、中梗死組(5～10 cm3)、大梗死組(＞10 cm3)。神經(jīng)功能缺失程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(Natio

5、nal Instutes of Health stroke scale，NIHSS)記分法進行評定，分為輕度損傷組(＜4分)，中度損傷組(4～15分)，重度損傷組(＞15分)。對45例腦梗死患者及正常對照組進行頸動脈、椎動脈彩色多普勒超聲檢查觀察頸動脈粥樣硬化斑塊的部位、數(shù)目、性質(zhì)和頸動脈內(nèi)膜中層厚度。根據(jù)斑塊的有無分為斑塊陽性組及斑塊陰性組；又將梗死患者分為腦梗死伴頸動脈斑塊組，腦梗死不伴頸動脈斑塊組；將正常對照組分為正常伴頸動脈斑塊

6、組和正常不伴頸動脈斑塊組。結(jié)果：腦梗死組MIF水平(40.380±23.393 ng/mL)高于腦出血組(27.783±14.898 ng/mL)與正常對照組(25.824±10.423 ng/mL)。腦梗死組與正常對照組相比有顯著差異(P＜0.01)。腦出血組血清MMP-9的水平(3625.826±868.459 pg/ml)顯著高于正常對照組(2873.656±1097.437 pg/ml)，稍高于腦梗死組(3467.010±104

7、1.452 pg/ml)，腦出血組與正常對照組差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。另外我們發(fā)現(xiàn)MIF的水平腦梗死伴頸動脈斑塊組(38.679±21.826 ng/ml)、腦梗死不伴頸動脈斑塊組(47.057±26.498 ng/ml)均高于正常伴頸動脈斑塊組(24.425±7.166 ng/ml)。但是不同梗死體積、不同神經(jīng)功能缺損的腦梗死患者血清MIF、MMP-9水平均無明顯的差異，斑塊陽性組與陰性組MIF、MMP-9水平均無明顯差異

8、。本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死組患者的血清MIF水平同MMP-9水平呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.367，P＜0.01)，在均衡了性別、年齡、斑塊的有無及斑塊性質(zhì)因素的影響下：兩者水平仍有明顯相關(guān)性(P＜0.01)，其中輕度損傷組兩者呈顯著正相關(guān)(r=0.588，P＜0.01)，小梗死組兩者呈正相關(guān)(r=0.392，P＜0.05)，而中、重度損傷組及大、中梗死組兩者未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系。正常對照組MIF水平同MMP-9水平呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.688，

9、P＜0.01)。腦出血組MIF水平同：MMP-9水平無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.123，P＞0.05)。腦梗死組及腦出血組的MIF、MMP-9水平同患者的神經(jīng)功能評分未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。此外還發(fā)現(xiàn)腦出血組的 MMP-9水平同患者血總膽固醇(cholesterol,CHOL)、低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)、血糖(glucose,GLU)呈正相關(guān)，腦梗死組及正常對照組未發(fā)現(xiàn)該相關(guān)性。結(jié)論：該研究顯示，急性腦

10、梗死患者的血清MIF水平升高，在除外了斑塊的影響后，腦梗死患者仍然存在高MIF血癥。并且，腦梗死患者血清MIF、MMP-9水平有顯著正相關(guān)關(guān)系。綜上，MIF參與了急性腦梗死的形成過程，MIF通過其致炎作用、促進血管生成的作用，促進MMP-9的表達進而致使斑塊脂核及纖維帽的基質(zhì)降解，削弱纖維帽，從而導致斑塊破裂，造成急性腦血管事件的發(fā)生。如果我們對MIF、MMP-9進行早期干預(yù)，就會延緩或阻止炎癥對血管所造成的損害，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展