心室肌細胞的鈣循環(huán)建模與仿真.pdf

1、鈣離子是心臟正常工作中極為重要、不可或缺的關鍵離子，深刻的影響著心臟的電興奮、肌肉收縮、信號轉(zhuǎn)導和基因表達等一系列生理過程，是心臟興奮收縮耦聯(lián)過程中連接電學和力學的關鍵橋梁和紐帶。目前心臟鈣循環(huán)的確切機制仍存在很多疑點和爭議。應用數(shù)學的語言和方法對心臟鈣循環(huán)進行建模仿真，對于探索心臟鈣循環(huán)內(nèi)在機制、研究分析心臟疾病中的鈣循環(huán)相關病理機制具有重要的理論價值和應用價值。本文深入分析鈣循環(huán)的內(nèi)在規(guī)律和特征，建立了亞細胞水平上的微觀鈣循環(huán)模型和

2、跨尺度復合鈣循環(huán)模型，并在鈣循環(huán)模型中引入新概念，為心臟疾病尤其是心力衰竭的機制研究提供了有力的模型支持和理論分析。本文涉及心肌細胞鈣循環(huán)的生理學基礎，鈣循環(huán)建模仿真，病生理機制研究，主要研究內(nèi)容和結論如下：
　　 (1)鈣循環(huán)模型的研究進展和心臟鈣循環(huán)的理論知識
　　 回顧了國際上鈣循環(huán)領域相關數(shù)學模型的分類和最新研究進展，系統(tǒng)的介紹了鈣循環(huán)所依賴的肌細胞解剖結構基礎，心肌細胞電興奮、肌肉收縮以及在興奮收縮耦聯(lián)中起橋梁

3、作用的鈣循環(huán)過程，著重介紹了鈣循環(huán)的局部控制理論，以及鈣離子通道特性和肌質(zhì)網(wǎng)鈣庫釋放和攝取，并詳細描述了胞內(nèi)鈣釋放事件(鈣火花和鈣波)的基本特征和內(nèi)在機制。
　　 (2)亞細胞水平的微觀鈣循環(huán)建模
　　 在胞內(nèi)Ca2+反應-擴散系統(tǒng)的基礎上，建立了更符合心室肌細胞微觀解剖結構、并使用吸收邊界條件的二維時空鈣循環(huán)模型，用以模擬仿真亞細胞水平上的鈣火花、鈣波等基本鈣信號，并對這些鈣信號進行定量分析。此外，應用本模型研究分析心

4、臟病理條件下心室肌細胞內(nèi)鈣信號異常和鈣平衡紊亂現(xiàn)象，仿真結果顯示RyR簇不穩(wěn)定和/或靜息[Ca2+]i升高將促進自發(fā)性鈣波的形成，并加速其傳播，而鈣漏流和SR鈣泵功能的影響較小，說明鈣波的演變過程是由多重因素調(diào)控的。
　　 (3)Rogue RyR對心衰鈣循環(huán)的影響
　　 本文將“rogue RyR”通道整合進入二維時空微觀鈣循環(huán)數(shù)學模型，模擬仿真心衰時SR鈣庫部分卸載情況下的鈣循環(huán)特點。仿真結果顯示rogue RyR通

5、道能夠以鈣夸克的形式增大靜息期SR鈣漏流；當SR鈣庫容量減小時，仍能增加自發(fā)性鈣波的發(fā)生概率；并加速鈣波的傳播。說明rogue RyR對心衰時的鈣平衡紊亂具有重要作用。在其他任何模型中通過調(diào)整RyR簇相關參數(shù)和其他離子通道都將無法模擬這種鈣循環(huán)過程，因此我們的工作提出了一個全新的鈣循環(huán)觀點，有助于解釋心衰時鈣循環(huán)紊亂機制。
　　 (4)跨尺度復合鈣循環(huán)模型
　　 建立一個從亞細胞水平到細胞水平的跨尺度復合鈣循環(huán)模型，同步

6、仿真研究心室肌細胞內(nèi)微觀鈣循環(huán)和全細胞鈣循環(huán)以及電生理特性，以及它們之間的相互影響作用。利用該復合模型，我們仿真發(fā)現(xiàn)SR腔內(nèi)鈣離子濃度改變會對亞細胞和細胞水平上的鈣信號以及細胞膜電位等細胞電生理特性產(chǎn)生影響，SR鈣庫過載則將誘發(fā)自發(fā)性鈣波，并導致DAD。
　　 (5)Rogue RyR對心衰細胞的致心律失常作用
　　 在跨尺度復合模型的基礎上發(fā)展了整合rogue RyR通道的心衰心室肌細胞模型，對不同rogue RyR通