CIK細(xì)胞治療中晚期肺癌的臨床研究.pdf

1、背景和目的
　　惡性腫瘤是生命科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)世界性難題，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。其中，肺癌其發(fā)病率高、惡性程度高、死亡率居高不下等原因，已成為惡性腫瘤相關(guān)性死亡的首要病因。最新美國(guó)癌癥研究中心公布的《Cancer Statistics，2013》數(shù)據(jù)顯示:在美國(guó)，男女患者肺癌發(fā)病率分居各種惡性腫瘤的第二位（均為14％），僅次于前列腺癌和乳腺癌;但在癌癥相關(guān)性死亡率中，肺癌仍然高居榜首，分別有28％的男性患者和26％的女性患者死于肺

2、癌。《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》同樣證實(shí):中國(guó)每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤，肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率第一位。近年來(lái)，新的放化療方案及綜合治療方案取得一定進(jìn)展，但截止2008年，肺癌患者的5年生存率仍只有14％-17％。
　　由于早期診斷的困難性，約70％的肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，大部分患者喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)而接受常規(guī)的化療、放療。基于IPASS等大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)興起的靶向治療藥物（如易瑞沙、特羅凱等）

3、，近年來(lái)發(fā)展迅速，為部分晚期肺癌患者（主要是EGFR基因有突變的患者）帶來(lái)了新的希望。但是，由于外科手術(shù)切除的不徹底性和高復(fù)發(fā)率、化療的耐藥性、放療的低敏感性及不可忽視的毒副作用，以及靶向治療藥物的特殊針對(duì)性，相當(dāng)部分晚期肺癌患者的個(gè)體化治療仍然是一個(gè)困擾臨床醫(yī)生的難題。因此，尋求晚期肺癌治療的新方法是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。
　　研究證實(shí):腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)降低免疫源性，逃避“免疫監(jiān)視”，顛覆免疫系統(tǒng)。由于晚期腫瘤患者存在明顯的免疫失

4、衡，腫瘤的該特征提示我們:提高腫瘤患者自身的免疫監(jiān)視能力、打破免疫耐受可能是控制腫瘤乃至清除腫瘤細(xì)胞的有效途徑。因此，腫瘤生物治療近年來(lái)備受關(guān)注，成為腫瘤治療的前沿和新方向。過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法(adoptivecellular immunotherapy, ACI)是腫瘤生物治療的一種，其定義為:將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給腫瘤患者，效應(yīng)細(xì)胞通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞或間接激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞等方式，達(dá)到腫瘤控制和清除的

5、目的。由德國(guó)科學(xué)家于1991年研究發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells，CIK)，由于具有強(qiáng)大的體外擴(kuò)增能力、高細(xì)胞毒活性、MHC非限制性及低毒副作用，在過(guò)繼免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要性日益凸顯。其臨床應(yīng)用在腎癌、白血病、肝癌等各種惡性腫瘤中的治療作用已見(jiàn)諸報(bào)道。而CIK在肺癌中的治療效果也初露鋒芒，但對(duì)于其治療效果卻莫衷一是。本文擬對(duì)前期CIK治療肺癌的文獻(xiàn)做(—)Meta分析，系統(tǒng)評(píng)估

6、CIK在肺癌治療中的效果。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)臨床課題，評(píng)估我科利用CIK維持治療中晚期肺癌患者的治療效果，以期為CIK更大規(guī)模用于臨床治療提供依據(jù)。
　　研究?jī)?nèi)容和方法
　　本研究從兩個(gè)方面探討CIK細(xì)胞用于肺癌臨床治療的效果
　　一、對(duì)已經(jīng)發(fā)表的CIK用于肺癌治療的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析和系統(tǒng)評(píng)估。根據(jù)設(shè)定的檢索策略，分別檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、EMBASE及Cochrane Library及中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全

7、文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)/中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及Google學(xué)術(shù)搜索引擎等。根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選聯(lián)合CIK細(xì)胞與化療方案對(duì)比單純化療方案治療中晚期肺癌的臨床研究。根據(jù)Cochrane Handbook5.0的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　二、在以上系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，統(tǒng)計(jì)我科CIK細(xì)胞維持治療中晚期肺癌的數(shù)據(jù)，分析評(píng)估CIK細(xì)胞治療效果。

8、選取2011年7月至2012年12月期間就診于第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院呼吸科的42名中晚期肺癌患者作為CIK細(xì)胞治療組，并選擇同期行最佳支持治療的患者作為對(duì)照組。分析肺癌患者與健康體檢人群免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞亞群）的差異。統(tǒng)計(jì)分析利用CIK細(xì)胞治療前后肺癌患者免疫系統(tǒng)等指標(biāo)（T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、血清腫瘤標(biāo)志物CEA等）變化特點(diǎn)，評(píng)估其治療的近期療效（有效率、疾病控制率）并分析影響CIK細(xì)胞治療療效的臨床特征（如肺癌TNM分期、KPS評(píng)分等）

9、，比較患者在治療前后的生活質(zhì)量變化(KPS評(píng)分)，并觀察CIK細(xì)胞治療的毒副作用和不良事件，評(píng)價(jià)其安全性。
　　研究結(jié)果
　　一、CIK細(xì)胞治療中晚期肺癌有效性及安全性的Meta分析
　　1.有效率 Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合CIK與化療方案在疾病有效率方面優(yōu)于單純的化療方案，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.72，95％CI:1.17-2.52,P＜0.05）。
　　2生存率Meta分析結(jié)果示:兩種方案1年生存率(

10、OR=1.30，95％CI:0.65-2.58)及2年生存率(OR=1.33，95％CI:0.51-3.45，P＞0.05)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　3.生活質(zhì)量Meta分析結(jié)果顯示兩方案在患者生活質(zhì)量提高方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.26,95％CI:1.90-9.58,P＜0.05)。
　　4.毒副作用Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合CIK與化療方案與單純化療方案引起粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、貧血以及轉(zhuǎn)氨酶升高等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)

11、學(xué)意義(P＞0.05)。CIK細(xì)胞輸注過(guò)程中個(gè)別患者出現(xiàn)一過(guò)性的發(fā)熱、頭痛，經(jīng)對(duì)癥處理后可完全緩解，提示CIK并無(wú)嚴(yán)重的毒副作用。
　　二、CIK細(xì)胞維持治療中晚期肺癌的臨床效果觀察
　　1.肺癌患者免疫系統(tǒng)情況與健康體檢人群相比，肺癌患者CD3+、CD4+及CD8+T細(xì)胞明顯降低，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而CD4/CD8雖有下降趨勢(shì)但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　2.CIK治療后肺癌患者免疫系統(tǒng)

12、變化CIK細(xì)胞治療后，患者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD4/CD8均有所上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而CD8+T細(xì)胞、免疫球蛋白（IgA、IgG及IgM）、血清腫瘤標(biāo)志物CEA在治療前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　3.CIK細(xì)胞治療的近期療效分析與對(duì)照組相比，CIK細(xì)胞治療組有效率及疾病控制率差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　4.影響CIK細(xì)胞治療效果影響因素在接受CIK治療的患者中，肺

13、癌TNM分期、是否合并肝、腦轉(zhuǎn)移、生活質(zhì)量評(píng)分是與肺癌患者治療有效率密切相關(guān)的影響因素(P＜0.05)，而是否合并肝、腦轉(zhuǎn)移及生活質(zhì)量評(píng)分則與提高疾病控制率密切相關(guān)(P＜0.05)。性別、年齡、病理類型對(duì)CIK治療效果無(wú)明顯影響(P＞0.05)。
　　5.生活質(zhì)量和安全性與對(duì)照組相比，CIK細(xì)胞治療組肺癌患者治療前后KPS評(píng)分改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。約62％的患者在接受CIK細(xì)胞治療后乏力、納差、失眠等情況好轉(zhuǎn)明顯。因

14、此，對(duì)于晚期肺癌患者而言，CIK細(xì)胞治療能在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，尤其是納差、乏力及失眠等癥狀。
　　全文結(jié)論
　　1.與單純化療相比，聯(lián)合CIK與化療方案有助于提高中晚期NSCLC的有效率，改善生活質(zhì)量;而在長(zhǎng)期生存期方面還需進(jìn)一步研究證實(shí)。不良反應(yīng)如粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血事件發(fā)生率比較兩種方案之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CIK輸注的過(guò)程中，個(gè)別患者可出現(xiàn)一過(guò)性的發(fā)熱、頭痛等不良反應(yīng)，在對(duì)癥處理后可完全