高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液用于全身高溫?zé)岑煹难芯?pdf

1、全身熱療(whole body hyperthermia)治療晚期腫瘤近年來被廣泛應(yīng)用于臨床。體外靜脈一靜脈轉(zhuǎn)流熱灌注治療(venovenous perfusion induced systemichyperthermia,VV-PISH)升溫迅速,熱療過程中體內(nèi)各器官的溫度分布更趨均勻,因此可獲得更好的療效。VV-PISH期間因高溫可引起血液動力學(xué)等機體生理功能發(fā)生明顯變化,目前臨床上采取的調(diào)控措施主要是快速大量地輸注普通晶體液和膠體

2、液并使用一些心血管類藥物,但維持血液動力學(xué)穩(wěn)定的效果仍不理想。研究表明,VV-PISH期間因高溫破壞血腦屏障功能或大量輸液而引發(fā)的腦水腫與肺水腫等并發(fā)癥時有發(fā)生。高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液(Hypertonicsodium chloride hydroxyethyl starch solution,HSH)組成為7.5％NaCl.合并6％的羥乙基淀粉溶液。由于HSH的高滲高張?zhí)匦?輸注后使組織細(xì)胞內(nèi)液移至細(xì)胞外,繼而進入血管腔,在不明顯改

3、變血管內(nèi)靜水壓的情況下升高血管內(nèi)滲透壓,既有效擴張血容量又能防止組織水腫,同時,還可增加心肌收縮力,減慢心率,促進氧供氧耗比例恢復(fù)正常。臨床實驗表明,休克情況下小容量輸注HSH即可迅速擴充血容量,維持循環(huán)功能穩(wěn)定與改善組織器官氧供,對預(yù)防術(shù)中術(shù)后肺水腫與腦水腫的發(fā)生有著積極的作用。本研究第一部分旨在通過觀察在VV-PISH期間輸注高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液對患者血液動力學(xué)和體液、電解質(zhì)、酸堿平衡等方面所產(chǎn)生的影響來尋求一種更理想的麻醉管理

4、方案,以便能更好地維持循環(huán)穩(wěn)定、保障重要臟器的灌注和預(yù)防心衰肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。
　　 有研究指出脈絡(luò)叢血腦脊液屏障和血腦屏障一起維持神經(jīng)中樞內(nèi)環(huán)境平衡,它們之中任一屏障運輸功能障礙都將導(dǎo)致水、離子和蛋白大量滲透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致腦水腫和其它適應(yīng)性機能的喪失。動物實驗數(shù)據(jù)表明脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞和室管膜細(xì)胞對全身高溫十分敏感,將大鼠置于38℃環(huán)境中加熱4小時,血漿中伊文思蘭和碘131轉(zhuǎn)運至腦脊液的量明顯增加,海馬背面和尾狀核明顯藍染

5、,并出現(xiàn)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、室管膜細(xì)胞損害,腦室擴大和神經(jīng)纖維網(wǎng)破壞。血腦脊液屏障破壞常伴隨海馬、尾狀核、丘腦和下丘腦組織明顯水腫形成。臨床上實施全身高溫腫瘤熱療的部分患者在麻醉結(jié)束后會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn),這可能與熱應(yīng)激和輸液引起的腦水腫形成有關(guān)。為此本研究第二部分設(shè)想通過模擬腫瘤患者的全身高溫?zé)岑熯^程,采用將大鼠置于36℃具備生物氧供給的加溫艙中加熱3h,然后將大鼠在室溫下降溫1h的動物模型,觀察大鼠全身高溫期間的腦組織百分含水量、

6、伊文思蘭-白蛋白滲出量以及腦組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變情況,探討全身高溫期間輸注HSH對神經(jīng)中樞產(chǎn)生的影響,以便為今后體外循環(huán)熱灌注治療期間輸注HSH對機體可能產(chǎn)生的效應(yīng)提供動物實驗依據(jù)。
　　 材料和方法
　　 該研究分兩步進行,前期研究體外靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流熱灌注治療期間輸注高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液對改善患者血流動力學(xué)和體液、電解質(zhì)、酸堿平衡等方面影響。第二期研究高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液對全身高溫?zé)岑煷笫竽Ｐ脱?腦屏障、腦水腫

7、和腦組織病理學(xué)的影響。
　　 一、臨床病例選擇
　　 根據(jù)課題設(shè)計納入標(biāo)準(zhǔn),臨床部分由深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳市第二人民醫(yī)院)腫瘤科住院病人以完全隨機分組的方式,在全身熱灌注治療過程中完成。納入標(biāo)準(zhǔn):ASAⅠ～Ⅱ級,術(shù)前檢查心肺功能基本正常,無腫瘤腦轉(zhuǎn)移和大血管內(nèi)癌栓形成的病人。排除標(biāo)準(zhǔn):凝血功能障礙者；患有腦缺血、腫瘤、腦積水等顱內(nèi)疾病者；患有心、肺、肝、腎等重要臟器重大疾病者。
　　 二、臨床實驗分組與觀察

8、指標(biāo)
　　 1.分組設(shè)置
　　 A組為常規(guī)輸液組:根據(jù)患者體重,術(shù)中輸液總量按3:1比例輸注Ringer’s液和萬汶。
　　 B組為高晶膠體組:術(shù)中輸注HSH 8ml/kg,萬汶1200ml和Ringer’s液。Ringer’s輸液量=輸液總量-患者體重(公斤)×8×4.5-1200。轉(zhuǎn)流開始前,B組患者用輸液泵以20 ml/(kg·h)的速率輸注HSH,在30min內(nèi)輸注完畢。A組以相同速率輸入等量Ringer

9、’s液。以上輸液方案依據(jù):靜脈輸注7.5％NaCl 4 ml/kg可明顯提高心排出量和動脈壓,HSH可使循環(huán)血容量大約增加為輸入量的4.5倍,且維持升高血壓2小時以上50。
　　 HSH由護士在患者入手術(shù)室后,以無菌方法,把7.5％NaCl[由0.9％NaCl(批號:A6B1322,上海百特醫(yī)療用品有限公司)與10％NaCl(批號:050501,上海旭東海普藥業(yè)有限公司)配制而成]和6％羥乙基淀粉130/0.4(萬汶,批號:TM

10、7302,Fresenius 公司)按1:1配制。
　　 然后,兩組晶膠體液輪流使用,在體溫達42℃時輸入液體總量的50％,剩余液體在治療結(jié)束前恒速輸完。
　　 2.隨機
　　 計算機建立隨機表,每一例入選病人均按隨機表編號隨機進入上述2組,每組病例20人。
　　 3.觀察指標(biāo):在加溫前、食管溫度達41℃、42℃、42℃1h、42℃2h與降溫期40℃、38℃時,記錄兩組的心率(HR)、平均動脈壓(MAP)

11、、中心靜脈壓(CVP)、平均肺動脈壓(MPAP)、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)和心指數(shù)(CI)；行動脈血氣分析,監(jiān)測pH、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、二氧化碳總量(TCO2)、剩余堿(BE)紅細(xì)胞壓積(HCT)、血鈉(Na+)、血鉀(K+)、血鈣(Ca+)離子濃度。降溫期觀察肺部濕羅音情況。對術(shù)中血壓下降超過基礎(chǔ)值的30％或心率超過130次/min者,分別給予去甲腎上腺素和艾司洛爾處理,并記錄各時段藥物使用

12、總量。術(shù)畢記錄總尿量。
　　 三、高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液對大鼠血-腦屏障、腦水腫和腦組織病理學(xué)的影響
　　 1.實驗動物:成年雄性SD大鼠75只,體質(zhì)量220～300g,由南方醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心提供。
　　 2.全身高溫模型的制作
　　 實驗大鼠麻醉成功后行右股靜脈穿刺置管用于液體輸注,行右股動脈穿刺置管連接壓力換能器監(jiān)測平均動脈壓(MAP)。將大鼠放入36℃具備生物氧供給的加溫艙(人工氣候仿真模擬室

13、動物艙)中加熱3h以使肛溫達到41～42℃,加熱結(jié)束后將大鼠置于22℃室溫下自然降溫1h,然后給予相應(yīng)處理。加熱開始時按分組情況用微量泵輸入相應(yīng)液體,所有液體在30min內(nèi)恒速輸完。
　　 3.實驗分組及處理因素
　　 實驗大鼠隨機分成5組,每組15只,分組及處理因素分別為
　　 ①正常對照組(C組)22℃室溫下不進行熱處理
　　 ②高溫組(HT組)加熱不輸液
　　 ③高溫林格組(RL組)36 m

14、l/kg RL
　　 ④高溫羥乙基淀粉林格組(HRL組)9 ml/kgHES+18 ml/kg RL
　　 ⑤高溫高滲氯化鈉羥乙基淀粉組(HSH組)8 ml/kg HSH
　　 每組液體均在30min內(nèi)恒速輸完。
　　 4.觀測指標(biāo)與標(biāo)本的采集
　　 分別于加熱前(T0)、加熱15min(T1)、加熱30 min(T2),加熱45 min(T3),加熱60min(T4),加熱75min(T5),加

15、熱90min(T6),加熱105min(T7),加熱120min(T8),加熱135min(T19),加熱150min(T10),加熱165min(T11),加熱180min(T12),共13個時點采集平均動脈壓和肛溫數(shù)據(jù),并在加熱前(基礎(chǔ)值),輸液結(jié)束時和降溫后分別抽取動脈血檢測血氣。WBH后處死大鼠進行腦組織百分含水量和伊文思蘭滲出量的測定并取腦組織在光、電鏡下進行腦組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察和腦組織免疫組化實驗。
　　 數(shù)據(jù)分析統(tǒng)

16、計
　　 臨床實驗資料:應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示。臨床一般情況資料組間比較和組內(nèi)各時段與加溫前比較采用重復(fù)測量方差分析,組間兩兩比較采用LSD法。計數(shù)資料用卡方檢驗。P<0.05為差異有顯著性意義。
　　 動物實驗資料:所有計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示,采用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。每組動物平均體重,肛溫,血壓,腦組織百分含水量,伊文思蘭滲出量

17、和動脈血氣電解質(zhì)組間比較采用重復(fù)測量方差分析,組間兩兩比較采用LSD法。組間細(xì)胞凋亡數(shù)等計數(shù)資料比較用卡方檢驗。P<0.05認(rèn)為差異有顯著性意義。
　　 結(jié)論
　　 1.靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流全身高溫?zé)峁嘧⒅委熎陂g輸注高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液可減少高溫?zé)岑熜g(shù)中輸液總量和心血管類藥物特別是去甲腎上腺素用量,使患者血液動力學(xué)和酸堿平衡處于相對平穩(wěn)狀態(tài),降低術(shù)中術(shù)后肺水腫發(fā)生率；輸注含3.75％NACl的高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液8 m

18、l/kg不會對晚期腫瘤患者的血氣及電解質(zhì)產(chǎn)生顯著變化。
　　 2.適量不同種類的液體治療可一定程度上減輕全身高溫對大鼠血腦屏障通透性改變和腦組織細(xì)胞的損害,但以輸注高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液(高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液)對減輕全身高溫對大鼠血腦屏障通透性的損害、腦水腫、腦細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變最有效。
　　 3.全身高溫?zé)岑熎陂g患者輸注適當(dāng)濃度(3.75～4.2％)高滲氯化鈉羥乙基淀粉溶液8 ml/kg是否可減輕因高溫誘發(fā)的中