原發(fā)性腎病綜合征動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測對(duì)減輕腎損害的研究.pdf

1、研究背景：原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrocme，PNS)是兒童最常見的腎實(shí)質(zhì)性病變，療程長、治療復(fù)雜，存在一系列促進(jìn)其不斷發(fā)展的因素。高血壓狀態(tài)可能使PNS患者腎損害持續(xù)存在，加速腎功能惡化，是發(fā)展到終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。成人研究表明腎臟病變進(jìn)展與收縮壓(systolic bloodpressure，SBP)、平均動(dòng)脈壓(mean art

2、erial pressure，MAP)等呈明顯正相關(guān)。慢性腎臟病時(shí)腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)下降程度與血壓特別是收縮壓密切相關(guān)，有效控制血壓是保護(hù)病人腎臟的重要方法。
　　 PNS的高血壓機(jī)制尚未完全明確，可能與多種因素有關(guān)，高血壓對(duì)腎臟損傷的機(jī)制可能包括血流動(dòng)力學(xué)因素、非血液動(dòng)力學(xué)因素?？赡芘c交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素-血

3、管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的亢進(jìn)等有關(guān)。
　　 已有的關(guān)于高血壓與腎臟疾病關(guān)系研究的資料主要為成人高血壓與慢性腎損害關(guān)系的研究以及Ⅱ型糖尿病慢性腎損害及血壓變化的研究。兒童高血壓對(duì)腎臟損害的影響可能類似于成人的表現(xiàn)，但必然有不同之處，目前兒童類似研究較少，因此慢性腎損害尤其是易復(fù)發(fā)而治療困難的PNS兒童高血壓與腎損害相互影響的研究急需開展。
　

4、　 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory Blood Pressure monitoring，ABPM)避免了人為誤差，能較好反應(yīng)血壓水平和血壓變化規(guī)律。ABPM顯示的血壓水平與靶器官損害的相關(guān)性優(yōu)于隨機(jī)血壓(casual blood pressure，CBP)，ABPM監(jiān)測也能更好地評(píng)估血壓控制水平。
　　 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzymeinhibitor，ACEI)通過能夠

5、控制血壓水平和降低尿蛋白排泄率等途徑顯示出對(duì)腎臟的保護(hù)作用，蒙諾(福辛普利)是具有肝腎雙通道清除模式的ACEI，腎損害兒童通過肝臟代償性排出增多，使藥物總體清除保持相對(duì)穩(wěn)定，避免了藥物蓄積。ABPM能為PNS兒童應(yīng)用蒙諾等ACEI降壓藥提供療效依據(jù)。
　　 目的：研究PNS兒童ABP的變化及臨床意義；探討PNS兒童RAAS活性升高與ABP的關(guān)系以及與PNS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系；探討SNS活性升高與ABP的關(guān)系和與PNS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系；

6、探討PNS兒童RAAS活性升高與SNS活性升高的關(guān)系；探討ABPM評(píng)價(jià)蒙諾療效的運(yùn)用和依靠ABPM創(chuàng)建新的用藥方法。
　　 方法：采用動(dòng)態(tài)血壓儀對(duì)PNS兒童進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測并應(yīng)用普通水銀血壓計(jì)進(jìn)行隨機(jī)血壓測量；應(yīng)用γ-放射免疫計(jì)數(shù)器檢測血腎素(plasma renin，PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)和醛固酮(aldosterone，ALD)水平，并與ABP變化作相關(guān)性分析；應(yīng)用高效液相色譜電化學(xué)發(fā)光

7、檢測24小時(shí)尿SNS的去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)、腎上腺素(adrenaline，A)、多巴胺(dopamine，DA)水平，并與ABP變化作相關(guān)性分析；蒙諾不同用藥方法比較觀察2w后ABPM的變化，分析蒙諾不同用藥方法與ABP變化的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 1.原發(fā)性腎病綜合征兒童ABPM比CBP具有更高的陽性率，動(dòng)態(tài)高血壓101例(88.6％)，發(fā)病率高。PNS兒童SBP升高更明顯。輕重度隱匿

8、性高血壓45例(占全部PNS的39.5％)，其中重度MHT18例(占全部PNS的15.8％)。非杓型血壓發(fā)病率高，共80例(70.2％)。ABP均值和負(fù)荷的升高的PNS兒童出現(xiàn)明顯的內(nèi)生肌酐清除率減低和24小時(shí)尿蛋白、尿β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)和尿N-乙酰葡糖胺酶(N-acetylglucosaminidase，NAG)增多。非杓型血壓PNS兒童明顯的內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clear

9、ance，Ccr)減低和24小時(shí)尿蛋白、尿β2-MG和尿NAG增多。
　　 2.PNS組臥位血RAAS水平比正常對(duì)照組明顯升高。AngⅡ水平與ABPM各個(gè)時(shí)段SBP、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)均值升高比例密切正相關(guān)；AngⅡ水平與ABPM的醒時(shí)、睡眠SBP和DBP負(fù)荷升高密切正相關(guān)。RAAS水平與Ccr密切負(fù)相關(guān)。RAAS水平與β2-MG和NAG密切正相關(guān)。
　　 3.PNS兒童2

10、4小時(shí)尿SNS水平(NA、A和DA)明顯升高，高于正常對(duì)照和文獻(xiàn)健康對(duì)照水平。PNS兒童SNS水平與血壓指數(shù)、血壓負(fù)荷正相關(guān)。PNS兒童的SNS水平Non-dipper組高于Dipper組，PNS兒童SNS水平與夜間下降率負(fù)相關(guān)。NA水平升高伴隨著睡眠SBP均值和負(fù)荷升高。A水平升高伴隨著睡眠DBP均值升高和夜間DBP下降率減低。DA水平升高伴隨醒時(shí)DBP負(fù)荷、睡眠SBP負(fù)荷升高。NA、A、DA的總體效果使血壓平均水平升高、血壓負(fù)荷升高

11、和夜間BP下降率減低。NA水平與尿β2-MG量明顯正相關(guān)。AngⅡ水平與24小時(shí)尿NA、A和DA水平正相關(guān)。
　　 4.時(shí)間點(diǎn)蒙諾組7例中，5例Non-dipper，2例Dipper。5例Non-dipper血壓升高時(shí)間段主要為睡眠時(shí)，結(jié)合Non-dipper因素，蒙諾用藥時(shí)間點(diǎn)選擇為睡前3小時(shí)；2例Dipper升高時(shí)間段也主要為睡眠時(shí)，蒙諾用藥時(shí)間點(diǎn)選擇也為睡前3小時(shí)。應(yīng)用蒙諾的兩組PNS兒童滿2w時(shí)血壓均值均較未用蒙諾組明顯

12、好轉(zhuǎn)。蒙諾時(shí)間點(diǎn)用藥組使ABPM血壓均值、血壓負(fù)荷的下降程度和夜間血壓下降率提高程度明顯大于常規(guī)蒙諾組和未用蒙諾組。
　　 結(jié)論：
　　 1.ABPM發(fā)現(xiàn)PNS兒童高血壓發(fā)病率高，且顯示MHT高比例、Non-dipper高比例，這些血壓升高指標(biāo)和晝夜節(jié)律減弱與腎損害密切相關(guān)。重度MHT分類法重視了其對(duì)靶器官的損害。
　　 2.PNS兒童RAAS活性升高，且可能主要通過AngⅡ升高血壓并造成腎損害。
　　

13、3.PNS兒童SNS活性升高使血壓上升和動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律減弱并可能是造成腎損傷主要原因之一。SNS活性與RAAS水平相互促進(jìn)。
　　 4.時(shí)間點(diǎn)法應(yīng)用蒙諾更有效降低血壓均值、負(fù)荷和改善夜間下降率，可能是較理想的降壓藥用法。未開展ABPM的醫(yī)院選擇蒙諾夜間睡前3小時(shí)用藥可能更有效。
　　 第一部分、原發(fā)性腎病綜合征兒童ABPM變化與腎損害關(guān)系的研究
　　 目的：研究PNS兒童ABPMI的變化與腎損害的關(guān)系。
　　

14、 方法：采用ABPM儀對(duì)PNS兒童進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，與手工CBP比較分析，并比較分析與腎損害的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 1.原發(fā)性腎病綜合征兒童ABPM比CBP具有更高的陽性率，動(dòng)態(tài)血壓升高101例(88.6％)，可發(fā)現(xiàn)更高比例的血壓均值、血壓負(fù)荷升高，PNS兒童血壓SBP升高比例大于DBP升高比例。PNS兒童SBP負(fù)荷大于DBP負(fù)荷。PNS初發(fā)、復(fù)發(fā)兒童血壓均值、血壓指數(shù)和負(fù)荷的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0

15、5)。不同病程(≤8w與>8w)血壓均值、血壓指數(shù)和負(fù)荷、BP夜間下降率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　 2.PNS兒童呈現(xiàn)MHT高發(fā)病率。輕重度隱匿性高血壓45例(占全部PNS的39.5％)，其中重度MHT18例(占全部PNS的15.8％)。
　　 3.非杓型血壓發(fā)病率高，共80例(70.2％)。PNS兒童睡眠BP升高比例大于醒時(shí)BP升高比例；PNS兒童睡眠血壓負(fù)荷大于醒時(shí)血壓負(fù)荷；PNS兒童非杓型血壓發(fā)生率不

16、同性別無明顯差異；PNS兒童非杓型血壓發(fā)生率與血壓水平無明顯相關(guān)性。
　　 4.Ccr與全日DBP指數(shù)、全日SBP負(fù)荷負(fù)相關(guān)：與夜間SBP下降率正相關(guān)；24小時(shí)尿尿蛋白定量與SBP、DBP指數(shù)正相關(guān)，與SBP、DBP夜間下降率負(fù)相關(guān)；尿β2-MG、尿NAG與DBP夜間下降率負(fù)相關(guān)。尿蛋白和Ccr與病理分型無明顯相關(guān)性。
　　 結(jié)論：
　　 1.ABPM敏感度高，PNS兒童高血壓發(fā)病率高，從而準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)PNS兒童血壓

17、均值、血壓負(fù)荷的升高程度，且發(fā)現(xiàn)SBP升高更明顯。
　　 2.ABPM能夠發(fā)現(xiàn)高比例的MHT，利于高血壓的早診斷早治療。重度MHT分類法的建立利于評(píng)估靶器官損害機(jī)率。
　　 3.PNS兒童非杓型血壓發(fā)病率高，夜間BP升高更明顯，標(biāo)志著PNS兒童24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律的減低或消失。
　　 4.PNS兒童ABP均值和負(fù)荷的升高可能是腎小球?yàn)V過率減低和腎損傷主要原因之一。
　　 5.PNS兒童非杓型血壓可能是腎小

18、球?yàn)V過率減低和腎損傷主要原因之一。
　　 第二部分、原發(fā)性腎病綜合征兒童RAAS水平與ABPM和腎損害關(guān)系的研究
　　 目的：研究PNS兒童RAAS系統(tǒng)水平的變化，探討PNS兒童RAAS水平升高與ABP和腎損害的關(guān)系。
　　 方法：抽取臥位抗凝血，應(yīng)用γ-放射免疫計(jì)數(shù)器測定PNS兒童血RAAS水平(PRA、AngⅡ和ALD)；將兒童血PRA、AngⅡ、ALD濃度與ABPM指標(biāo)、腎損害指標(biāo)作相關(guān)性分析。
　　

19、 結(jié)果：
　　 1.PNS兒童臥位血RAAS(PRA、AngⅡ、ALD)水平高于正常對(duì)照組。
　　 2.AngⅡ水平與ABPM各個(gè)時(shí)段SBP、DBP均值升高密切正相關(guān)；AngⅡ水平與ABPM醒時(shí)、睡眠SBP和DBP負(fù)荷密切正相關(guān)。
　　 3.RAAS水平與Ccr密切負(fù)相關(guān)。PRA與NAG正相關(guān)；PRA與Ccr負(fù)相關(guān)；AngⅡ水平與β2-MG正相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 1.PNS兒童RAAS水平

20、升高。
　　 2.PNS兒童RAAS活性主要通過AngⅡ促使血壓上升。AngⅡ升高可能是促使ABP均值、負(fù)荷升高的因素之一。
　　 3.PNS兒童RAAS水平升高可能是腎功能減退和腎損害的重要因素之一。血PRA、AngⅡ、ALD含量升高可能直接或間接造成腎損害。
　　 第三部分、原發(fā)性腎病綜合征兒童SNS水平與ABPM和腎損害關(guān)系的研究
　　 目的：研究PNS兒童SNS系統(tǒng)活性的變化，探討PNS兒童PNS

21、水平升高與ABP和腎損害的關(guān)系，探討SNS活性與RAAS水平的關(guān)系。
　　 方法：應(yīng)用高效液相色譜電化學(xué)發(fā)光檢測24小時(shí)尿SNS水平(NA、A和DA)；將患兒24小時(shí)尿NA、A和DA總量與ABPM指標(biāo)、腎損害指標(biāo)作相關(guān)性分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.PNS兒童24小時(shí)尿NA、A和DA總量明顯升高，高于正常對(duì)照和文獻(xiàn)健康對(duì)照水平。PNS兒童高血壓組SNS水平高于正常血壓組水平，PNS兒童SNS水平與血壓指數(shù)、血壓

22、負(fù)荷正相關(guān)。
　　 2.PNS兒童的SNS水平Non-dipper組高于Dipper組，PNS兒童SNS水平與夜間下降率負(fù)相關(guān)。
　　 3.NA水平升高伴隨著睡眠SBP均值和負(fù)荷升高。A水平升高伴隨著睡眠DBP均值升高和夜間DBP下降率減低。DA水平升高伴隨著醒時(shí)DBP負(fù)荷、睡眠SBP負(fù)荷升高。NA、A、DA的總體效果使血壓升高、血壓負(fù)荷升高和夜間BP下降率減低。
　　 4.NA水平與尿β2-MG明顯正相關(guān)。

23、r>　　 5.AngⅡ水平與24小時(shí)尿NA、A和DA水平正相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 1.PNS兒童24小時(shí)尿NA、A和DA水平升高。
　　 2.PNS兒童Non-dipper者SNS活性高。
　　 3.NA、A、DA升高可能是促使ABP均值、負(fù)荷升高的4.NA水平升高可能是腎損害的因素之一。
　　 5.SNS活性與RAAS水平存在著相互促進(jìn)作用。
　　 第四部分、ABPM監(jiān)測對(duì)蒙諾應(yīng)用

24、指導(dǎo)意義的探討
　　 目的：研究PNS兒童ABPM對(duì)蒙諾療效評(píng)價(jià)和對(duì)蒙諾新用法的探討。
　　 方法：應(yīng)用ABPM比較觀察PNS兒童2w后血壓改善情況，應(yīng)用ABPM比較觀察PNS兒童2w后蒙諾的不同用藥方法(未用蒙諾組、常規(guī)蒙諾組和時(shí)間點(diǎn)蒙諾組)的血壓改善情況。時(shí)間點(diǎn)蒙諾組是根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓異常升高時(shí)段和夜間節(jié)律下降不良而選擇蒙諾用藥點(diǎn)，選擇血壓異常升高時(shí)段前3小時(shí)為蒙諾用藥點(diǎn)。常規(guī)蒙諾組是按照目前的臨床常規(guī)于每8:00應(yīng)用蒙

25、諾。
　　 結(jié)果：
　　 1.時(shí)間點(diǎn)蒙諾組7例中，5例Non-dipper，2例Dipper。5例Non-dipper血壓升高時(shí)間段主要為睡眠時(shí)，結(jié)合Non-dipper因素，蒙諾用藥時(shí)間點(diǎn)選擇為睡前3小時(shí)；2例Dipper升高時(shí)間段也主要為睡眠時(shí)，蒙諾用藥時(shí)間點(diǎn)選擇也為睡前3小時(shí)。
　　 2.應(yīng)用蒙諾的兩組PNS兒童滿2w時(shí)ABPM血壓均值較未用蒙諾組明顯好轉(zhuǎn)。
　　 3.蒙諾時(shí)間點(diǎn)用藥組使ABPM血壓

26、均值、血壓負(fù)荷的下降程度明顯大于常規(guī)蒙諾組和未用蒙諾組。
　　 4.蒙諾時(shí)間點(diǎn)用藥組夜間血壓下降率的提高程度明顯大于常規(guī)蒙諾組和未用蒙諾組。
　　 結(jié)論：
　　 1.蒙諾對(duì)高血壓有顯著的療效，能夠較好地減低血壓均值。
　　 2.蒙諾時(shí)間點(diǎn)用藥法個(gè)性化用藥，時(shí)間點(diǎn)法應(yīng)用蒙諾可以更有效降低血壓密集升高的血壓值，使血壓均值和負(fù)荷降低更明顯。對(duì)血壓均值、血壓負(fù)荷的控制明顯優(yōu)于蒙諾常規(guī)用法，是一種理想的降壓藥應(yīng)用方