致敏患者腎移植術(shù)后監(jiān)測(cè)抗HLA抗體的臨床研究.pdf

1、雖然腎移植的近期效果有了很大的提高,但遠(yuǎn)期效果改善并不明顯,移植物排斥反應(yīng)仍然是影響腎移植存活的一個(gè)主要問題,尤其是對(duì)于致敏患者,因其較高的排斥反應(yīng)發(fā)生率而影響移植物的長(zhǎng)期存活。移植物排斥反應(yīng)過去通常被認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的,但近年來的研究顯示,體液免疫應(yīng)答機(jī)制在其中亦起到十分重要的作用。在腎移植發(fā)展早期階段,人們尚未認(rèn)識(shí)到HLA(Humanleukocyte antigen,HLA)和抗HLA抗體的作用。直到1969年,Patel和T

2、erasak揭示抗HLA抗體會(huì)攻擊移植腎,并最終造成移植腎功能喪失。通過研究,人們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),腎移植術(shù)前供體特異性抗HLA抗體的存在會(huì)導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的急性體液性排斥反應(yīng)。而術(shù)后新產(chǎn)生的抗HLA抗體對(duì)移植腎長(zhǎng)期存活的影響有多大,一項(xiàng)多中心研究指出術(shù)后出現(xiàn)抗HLA抗體的受者移植腎功能喪失的發(fā)生率要明顯高于那些未出現(xiàn)抗HLA抗體的患者。群體反應(yīng)性抗體(Panel reactive antibody,PRA)是患者通過移植、輸血、妊娠等接觸了人類

3、主要組織相容性抗原(Majorhistocompatibility complex,MHC)而被致敏,產(chǎn)生的存在于外周血液的抗HLA抗體,與移植物急性排斥、慢性排斥、移植物功能延遲(Delayed graft function,DGF)、移植腎存活率密切相關(guān)。目前根據(jù)PRA值可將患者分為非致敏(<10％)、輕度致敏(11％～50％)、中度致敏(51％～80％)和高度致敏(>80％)。隨著腎移植工作的普及和發(fā)展,同時(shí)由于移植腎術(shù)后的時(shí)間的

4、增長(zhǎng)勢(shì)必將出現(xiàn)新的移植腎失功患者,因而需要再次移植的患者也必將增多,因此致敏腎移植受者的增加將成為影響腎移植成功的重要因素。致敏受者的腎臟移植是器官移植領(lǐng)域難題之一,由于超急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率高,嚴(yán)重影響移植成功率和移植物的存活率,同時(shí)由于其有較多的HLA公共表位,較難尋找交叉匹配陰性的腎臟,臨床處理較為棘手,曾經(jīng)被很多移植單位列為手術(shù)禁忌癥。隨著對(duì)移植免疫不斷深入研究,新型免疫抑制劑的廣泛使用和配型技術(shù)的不斷改進(jìn),通過準(zhǔn)確預(yù)測(cè)受者的致

5、敏狀態(tài)和嚴(yán)格的供受者HLA配型,能有效地避免超急性排斥反應(yīng)并減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生,顯著提高移植成功率和移植物存活率,但對(duì)致敏患者移植腎慢性排斥的防治仍沒有十分有效的措施。術(shù)前對(duì)HLA抗體檢測(cè)在國內(nèi)外移植中心已經(jīng)成為常規(guī),但對(duì)移植后特異性HLA抗體的動(dòng)態(tài)追蹤監(jiān)測(cè)尚未引起廣泛的重視。移植后特異性抗HLA抗體的產(chǎn)生可增加移植腎急、慢性排斥反應(yīng),縮短移植腎的生存周期。因此術(shù)后供體特異性抗體的產(chǎn)生是移植腎存活的一個(gè)重要因素,術(shù)后監(jiān)測(cè)抗HLA抗體

6、具有重要的意義。對(duì)行腎移植術(shù)的致敏受者,術(shù)前抗HLA抗體水平就較高,術(shù)后該如何去監(jiān)測(cè)抗HLA抗體?其抗體水平的不同變化情況又有何臨床意義?本研究對(duì)2000年后在我院收治并長(zhǎng)期我院隨訪的80例行同種異體腎移植的致敏患者進(jìn)行回顧性分析,試圖通過詳細(xì)的臨床資料來探討致敏受者術(shù)后抗HLA Ⅰ類抗體和抗HLAⅡ類抗體水平不同變化情況與移植腎長(zhǎng)期存活的關(guān)系,同時(shí)探討所使用的兩組免疫抑制劑方案(FK506+MMF+Pred和CsA+MMF+Pred,

7、即FMP和CMP)對(duì)致敏患者術(shù)后抗HLA抗體水平變化的影響,以期為進(jìn)一步提高致敏患者腎移植的治療效果,延長(zhǎng)致敏受者移植物存活周期提供臨床依據(jù)。
　　 目的:
　　 本研究對(duì)2000年后在我院收治并長(zhǎng)期我院隨訪(≥5年)的80例行同種異體腎移植致敏患者進(jìn)行回顧性分析,通過詳細(xì)的臨床資料來探討致敏受者術(shù)后抗HLA Ⅰ類抗體和抗HLA Ⅱ類抗體水平不同變化情況與移植物長(zhǎng)期存活的關(guān)系,同時(shí)探討FMP和CMP免疫抑制劑方案對(duì)致敏患

8、者術(shù)后抗HLA抗體水平變化的影響,以期為進(jìn)一步提高致敏患者腎移植的治療效果,延長(zhǎng)致敏受者移植物存活周期提供臨床依據(jù)。
　　 方法:
　　 采用回顧性分析方法,選擇2000年后在我院行同種異體腎移植術(shù),術(shù)后長(zhǎng)期我院隨訪(≥5年),并排除因感染、出血、輸尿管吻合口狹窄等非免疫因素?fù)p傷移植腎功能的致敏受者80例。對(duì)其中術(shù)后出現(xiàn)移植腎功能不全的患者行移植腎穿刺活檢(依照Banff2005標(biāo)準(zhǔn))均發(fā)現(xiàn)移植腎有慢性排斥改變。應(yīng)用On

9、eLambda抗原板通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)受者腎移植前及術(shù)后血清中的抗HLA抗體,對(duì)陽性血清進(jìn)一步用抗原板檢測(cè)抗體陽性率及其特異性。
　　 根據(jù)術(shù)后抗HLA抗體水平變化分為四組:(1)A組,抗HLA Ⅰ類抗體,抗HLA Ⅱ類抗體均升高組,即抗HLA Ⅰ類抗體(↑)/抗HLAⅡ類抗體(↑)；(2)B組,抗HLA Ⅰ類抗體升高,抗HLAⅡ類抗體穩(wěn)定或下降組,即抗HLA Ⅰ類抗體(↑)/抗HLAⅡ類抗體(-↓)；(3)

10、C組,抗HLA Ⅰ類抗體穩(wěn)定或下降,抗HLAⅡ類抗體升高組,即抗HLA Ⅰ類抗體(-↓)/抗HLA Ⅱ類抗體(↑):(4)D組,抗HLA Ⅰ類抗體及抗HLAⅡ類抗體均穩(wěn)定或下降組,即抗HLA Ⅰ類抗體(-↓)/抗HLAⅡ類抗體(-↓)。對(duì)比分析術(shù)后各組間患者1年、3年、5年時(shí)的血肌酐(Scr)平均值。
　　 根據(jù)患者術(shù)后使用的免疫抑制劑方案分為他克莫司(FK506)+麥考酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)組和環(huán)孢素A(CsA)

11、+MMF+Pred組,即FMP組和CMP組,分析比較兩組術(shù)后抗HLA Ⅰ類及HLAⅡ類抗體下降的患者比率。
　　 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((X)±SD)表示,根據(jù)探索性分析是否為方差齊性和正態(tài)分布,對(duì)冷缺血時(shí)間、熱缺血時(shí)間采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn);性別比較采用兩獨(dú)立樣本率比較的x2檢驗(yàn)；年齡比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。觀察致敏腎移植患者手術(shù)前后抗HLA抗體水平的動(dòng)態(tài)變化,比較不同抗體水平變化組患者術(shù)后1年、3年、5年的Scr平均值采

12、用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。比較兩組免疫抑制劑組術(shù)后抗HLA抗體較術(shù)前下降患者的比率采用兩獨(dú)立樣本率比較的x2檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.術(shù)后抗HLA Ⅰ類抗體(↑)抗HLAⅡ類抗體(↑)33例,占41.25％；抗HLA Ⅰ類抗體(↑)抗HLAⅡ類抗體(-↓)9例,占11.25％；抗HLA Ⅰ類抗體(-↓)抗HLAⅡ類抗體(↑)11例,占13.

13、75％；抗HLA Ⅰ類抗體(-↓)抗HLA Ⅱ類抗體(-↓)27例,占33.75％。
　　 2.采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析,不同抗體組術(shù)后Scr平均值存在顯著性差異(F=27.377,P<0.01),各組術(shù)后不同時(shí)間Scr平均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=87.092,P<0.01)。術(shù)后抗HLA Ⅱ類抗體水平上升組的受者術(shù)后Scr平均值顯著高于抗HLAⅡ類抗體水平下降組(P<0.05),術(shù)后抗HLA Ⅰ類抗體水平上升組受者的Scr平

14、均值與抗HLA Ⅰ類抗體水平下降組比較,術(shù)后Scr平均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 3.80例受者中,術(shù)后按采用的免疫抑制劑方案分兩組:(1)FMP組,即FK506+MMF+Pred44例；(2)CMP組,即CsA+MMF+Pred36例。在對(duì)術(shù)后穩(wěn)定或降低抗HLA Ⅰ類抗體水平上,FMP效果顯著優(yōu)于CMP(x2=10.209,P=0.001)；在對(duì)術(shù)后穩(wěn)定或降低抗HLA Ⅱ類抗體水平上,FMP效果優(yōu)于CMP(xz=5.518,J