黃藤素及其衍生物的合成與抑菌活性的研究.pdf

1、目的：以抗菌藥黃藤素為目標(biāo)產(chǎn)物，對(duì)黃藤素合成制備的兩種方法進(jìn)行研究，優(yōu)化反應(yīng)條件，尋找線路更短、產(chǎn)率更高的合成方法；以黃藤素為原料，合成一系列四氫巴馬丁乙酰腙類衍生物；評(píng)價(jià)黃藤素及其衍生物的抑菌活性。
　　方法：合成方法Ⅰ以DBA和DPA為原料，經(jīng)過(guò)縮合、還原、環(huán)合三步反應(yīng)得到黃藤素粗品，再經(jīng)大孔樹(shù)脂純化可得純品，產(chǎn)品純度用HPLC測(cè)定；探索反應(yīng)溫度、時(shí)間、投料比、催化劑組成等反應(yīng)條件對(duì)其產(chǎn)率的影響，對(duì)方法Ⅰ進(jìn)行優(yōu)化；方法Ⅱ以3，

2、4-二甲氧基苯乙胺和3，4-二甲氧基苯乙酸為原料，經(jīng)過(guò)縮合、環(huán)合b環(huán)、還原、環(huán)合c環(huán)、氧化為季銨鹽等五步得到目標(biāo)化合物黃藤素。四氫巴馬丁乙酰腙類衍生物(化合物5)的制備是以黃藤素為原料,經(jīng)氫化還原、烷化得到α-四氫巴馬丁基乙酸乙酯(化合物3)，化合物3經(jīng)水合肼肼解得到α-氫化巴馬丁基乙酰肼(化合物4)，再將化合物4與醛反應(yīng)得到。所有產(chǎn)物和中間體結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR和13C-NMR確認(rèn)。采用二倍稀釋法通過(guò)測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)對(duì)黃藤素

3、及其衍生物抑菌活性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果：兩種方法均能得到目標(biāo)化合物黃藤素，通過(guò)合成工藝優(yōu)化后，得到方法Ⅰ的最佳反應(yīng)條件是第一步加熱縮合反應(yīng)，110℃下加熱3小時(shí)、原料摩爾比1:1；第二步氫化還原，還原劑的投料量(相對(duì)DBA的摩爾數(shù))5倍、回流1.5小時(shí)；第三步催化環(huán)合，催化劑各組分比例為30：1，在此條件下黃藤素最終產(chǎn)率為85.7％。方法Ⅱ黃藤素最終產(chǎn)率僅為14.2%。本文總共合成新化合物10個(gè)，其中6個(gè)為乙酰腙類化合物(5a

4、~5f)。抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明黃藤素對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC為0.17～0.085μg/ml，對(duì)枯草桿菌的MIC為0.170～0.085μg/ml，對(duì)白色念珠菌的MIC為0.340～0.170μg/ml；衍生物5a對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、白色念珠菌的MIC為0.340～0.670mg/ml；5b對(duì)白色念珠菌的MIC為0.34～0.670mg/ml，對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草桿菌的MIC值大于0.670 mg/ml；5c對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草

5、桿菌的MIC為0.170～0.350mg/ml，對(duì)白色念珠菌的MIC值為0.042～0.085mg/ml。5d、5e、5f對(duì)以上三種細(xì)菌的MIC值均大于0.67 mg/ml。
　　結(jié)論：方法Ⅰ反應(yīng)路線短，成本低，無(wú)需加壓設(shè)備，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)方法，具有潛在的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，衍生物5a~5c都具有一定抑菌活性，其中化合物5a、5b抑菌作用弱于黃藤素，5c對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草桿菌的抑制作用弱于黃藤素，但對(duì)白色