鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋制劑的研制.pdf

1、目的：
　　本課題將胃漂浮技術、延遲釋藥技術和緩控釋技術三者結合起來，以鹽酸雷諾嗪為模型藥物，研制胃漂浮型延遲緩釋制劑。
　　方法：
　　本課題建立了紫外分光光度法和高效液相法對鹽酸雷諾嗪及其胃漂浮延遲緩釋片進行分析測定。采用濕法制粒壓片的方法制備含藥片芯，分別采用濕法制粒干壓制包衣法和粉末直接壓制包衣法制備鹽酸雷諾嗪延遲緩釋片（包芯片）。以體外漂浮性能和釋藥行為考察指標，對外衣層材料進行篩選。通過單因素考察，確定對體

2、外漂浮性能和釋藥行為影響顯著的外衣層處方因素，采用星點設計試驗優(yōu)化篩選最優(yōu)處方。比較由不同工藝的最優(yōu)處方制得的片劑的體外漂浮性能和釋藥行為，確定最優(yōu)工藝。建立本制劑的質(zhì)量標準，對由最優(yōu)處方工藝制備得的片進行質(zhì)量評價，并對制劑的釋藥機理進行初步探討。
　　結果：
　　1.在所建立的色譜條件下，輔料不干擾鹽酸雷諾嗪的測定；色譜條件的系統(tǒng)適用性好，專屬性強；在15.30~305.90μg/mL范圍內(nèi)鹽酸雷諾嗪的濃度C與峰面積A線性

3、關系良好，日內(nèi)精密度和日間精密度均小于1.00％，回收率到97%以上。此方法準確、靈敏，符合分析要求。
　　2.紫外分光光度法結果表明：輔料不干擾鹽酸雷諾嗪的測定；鹽酸雷諾嗪在14.6-204.4μg/ml范圍內(nèi)線性關系良好；精密度試驗 RSD均小于3.00％；回收率均在97％以上；方法簡便、準確。
　　3.處方前研究結果表明：鹽酸雷諾嗪原料藥對光、熱、濕穩(wěn)定，但有一定的引濕性；水溶液24h內(nèi)的穩(wěn)定性良好；溶解度隨介質(zhì)的pH

4、值增大而減少；在水、0.1 mol/L HCl溶液、pH6.8 PBSl溶液中均能完全滿足釋放度測定的漏槽條件。
　　4.鹽酸雷諾嗪延遲緩釋片為包芯片，包括含主藥的片芯和不含藥物的外衣層。片芯由主藥（292.75mg）和適量的微晶纖維素及乳糖組成，固定片芯為350mg。外衣層由于制備工藝不同，處方組成也不同。濕法制粒工藝制得的外衣層以HPMC K4M和HPMC K15M（質(zhì)量比2：1）作為骨架材料，碳酸氫鈉為起泡劑；粉末直接混勻工

5、藝制得的外衣層以PEO WSR301和卡波姆980（P）NF為骨架材料，碳酸氫鈉為起泡劑。單因素考察結果表明，親水凝膠骨架材料用量和碳酸氫鈉用量對鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋片的體外漂浮性能和釋藥行為有不同程度的影響。在單因素試驗基礎上，采用星點設計優(yōu)化篩選外衣層處方，濕法制粒干壓包衣工藝的最佳處方：HPMC用量為片芯重量的107.37%，碳酸氫鈉用量占外衣層重量的23.79%；粉末直接壓制包衣工藝的最佳處方：卡波姆980（P）NF用量占片

6、芯重量的17.77%，PEO WSR301用量占片芯重量的93.69%，碳酸氫鈉用量占外衣層重量的20.22%。
　　5.研究表明，最佳制備工藝是粉末直接壓制包衣工藝。由最佳處方工藝制備的鹽酸雷諾嗪延遲緩釋片同一批次和不同批次間的釋放度均一性符合要求，表明制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。影響因素研究表明，鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋片在高溫（60℃）、高濕（RH75％）及強光條件下穩(wěn)定。加速試驗表明，鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋片在40℃、RH7

7、5％的條件下3個月內(nèi)穩(wěn)定。
　　6.鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋片的體外釋藥動力學的數(shù)學模型符合零級方程；經(jīng)Ritger-Peppas方程驗證，推測鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋片的釋藥機理為擴散和溶蝕的雙重作用。
　　結論：
　　鹽酸雷諾嗪胃漂浮延遲緩釋片處方科學、工藝穩(wěn)定；體外能維持12h的漂浮和緩釋，釋藥時滯不小于4h，釋藥穩(wěn)定，基本達到了漂浮延緩制劑延長胃內(nèi)滯留時問、延遲釋藥和緩慢釋藥的劑型設計要求。
　　本制劑能