梳狀共聚物對CDCA的修飾及對膽固醇結(jié)石的溶解作用研究.pdf

1、膽石癥是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，其中80％以上為膽固醇結(jié)石。大多數(shù)膽固醇結(jié)石患者愿意接受保守治療，其中，口服鵝去氧膽酸（CDCA）、熊去氧膽酸（UDCA）有一定療效，但該法療程較長、療效不盡人意，副作用較大。 為改善CDCA 對膽固醇結(jié)石的溶解作用，合成水溶性聚羧酸型梳狀共聚物和C60-梳狀共聚物，用該聚合物修飾CDCA，利用其梳狀側(cè)鏈的熵排斥效應(yīng)來增強(qiáng)CDCA 溶解膽固醇結(jié)石的能力，探討其在磷酸鹽緩沖液（PBS 液

2、）和模擬膽汁中，增強(qiáng)CDCA溶解膽固醇結(jié)石的能力，以及溶解動(dòng)力學(xué)機(jī)制。 利用高分子設(shè)計(jì)理論，以烯丙基聚氧乙烯基醚(PAO)、順丁烯二酸酐(Man)、C60和CDCA為原料，以偶氮二異丁腈(AIBN)為引發(fā)劑，合成具有梳狀側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的梳狀共聚物-CDCA 結(jié)合物和C60-梳狀共聚物-CDCA 結(jié)合物，以IR、TLC和TEM 法表征共聚物的結(jié)構(gòu)，并在pH7.4的PBS 液和不同膽固醇飽和指數(shù)（CSI）的模擬膽汁中進(jìn)行溶石效果的研究，探

3、討在PBS 液和不同CSI的模擬膽汁中結(jié)合物溶解膽固醇結(jié)石的效果和溶解動(dòng)力學(xué)機(jī)制。 IR、TLC和TEM 分析結(jié)果均表明有梳狀共聚物-CDCA和C60-梳狀共聚物-CDCA 結(jié)合物生成。載體CMP30、CMP20、CMP4、CMO10、CMO7、CMO4 粒徑大小分別為：180、110、120、210、190、190 nm。溶石實(shí)驗(yàn)表明，在PBS 液和不同CSI的模擬膽汁中，梳狀共聚物-CDCA和C60-梳狀共聚物-CDCA 結(jié)

4、合物的溶石能力均高于CDCA 對照組。對于梳狀共聚物-CDCA系列結(jié)合物，在pH7.4的PBS 液中，CDCA、MP40-CDCA、MP30-CDCA、MP20-CDCA、MP10-CDCA、MP4-CDCA、MOP10-CDCA、MOP7-CDCA、MOP4-CDCA 在7d時(shí)的溶石率分別為：32.33％、62.76％、55.01％、82.53％、48.36％、37.5％、73.86％、58.13％、45.1％。CDCA、MP40-C

5、DCA、MP30-CDCA、MP20-CDCA、MP4-CDCA的溶解速率分別為：5.33、9.615、6.868、17.59、5.717×10-5mg.cm-2.s-1。在CSI=0.6、CSI＝1.0和CSI=1.6的模擬膽汁中，CDCA、MP4-CDCA、MP20-CDCA、MOP4-CDCA和MOP10-CDCA 在7d的溶石率分別為：（1）CSI＝0.6：29.08％、46.63％、74.5％、53.6％、67.5％,（2）

6、CSI＝1.0：12.2％、15.77％、21.7％、16.9％、20.5％，（3）CSI＝1.6：6.69％、8.17％、21.6％、11.7％、18.3％。CDCA、MP20-CDCA、MP4-CDCA的溶解速率在CSI＝0.6的模擬膽汁中，分別為：5.34、21.0、8.53×10-8mg.cm-2.s-1，CSI＝1.0時(shí)，分別為：4.63、7.18、6.17×10-8mg.cm-2.s-1，CSI＝1.6時(shí)，分別為：1.57、

7、4.13、3.10×10-8mg.cm-2.s-1。 對于C60-梳狀共聚物-CDCA系列結(jié)合物，在pH7.4的PBS 液中，CDCA、CMP30-CDCA、CMP20-CDCA、CMP4-CDCA、CMO10-CDCA、CMO7-CDCA、CMO4-CDCA 在7d時(shí)的溶石率分別為：10.06％、24.88％、51.563％、15.76％、35.83％、27.33％、19.31％。CDCA、CMP4-CDCA、CMP10-CD

8、CA、CMP20-CDCA、CMP30-CDCA、CMP40-CDCA的溶解速率分別為：2.27、2.51、2.66、3.48、2.92、3.28×10-5mg.cm-2.s-1。 目標(biāo)產(chǎn)物是CDCA和C60的新的水溶性聚合物。合成梳狀共聚物-CDCA 結(jié)合物最佳反應(yīng)條件為：以AIBN為引發(fā)劑，其用量為占單體總質(zhì)量的0.1％～1.0％左右，共聚溫度為80℃，共聚時(shí)間為4.5h，以甲苯為脫水劑，脫水時(shí)間為3.5h，CDCA 與梳狀

9、共聚物的反應(yīng)時(shí)間以1.5h為宜。合成C60-梳狀共聚物-CDCA 結(jié)合物最佳反應(yīng)條件為：以AIBN為引發(fā)劑，引發(fā)劑用量為占單體總質(zhì)量的0.1％～1.0％左右，自由基共聚溫度為80℃，C60的用量為PAO總質(zhì)量的1％左右為宜，共聚合的時(shí)間為4～7h，以甲苯為脫水劑，脫水時(shí)間為3.5h，CDCA 與梳狀共聚物的反應(yīng)時(shí)間以1.5h為宜。 在PBS 液和模擬膽汁中，結(jié)合物均有良好的溶石效果，且溶石效果均強(qiáng)于CDCA(P<0.05)，側(cè)鏈

10、長度和親水親油性對溶石效果均有影響。溶解動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，在PBS 液和CSI＝0.6、1.0和1.6的模擬膽汁中，界面障礙是膽固醇結(jié)石溶解過程中的速率決定步驟，對膽固醇結(jié)石的溶解效果可以通過增加梳狀共聚物側(cè)鏈長度提高空間位阻能和選擇適宜的親水親油平衡而得到改善。在PBS 液中，MP20-CDCA、MOP10-CDCA、CMP20-CDCA和CMO10-CDCA的溶石效果最佳。在不同CSI的模擬膽汁中，MP20-CDCA和MOP10-