新型陽離子卟啉和卟啉—蒽醌二元化合物的合成及與DNA相互作用的研究.pdf

1、卟啉類化合物由于具有易在腫瘤細(xì)胞中聚集的特性和較強的光化學(xué)活性而在光動力學(xué)療法（PDT）光敏劑的開發(fā)和抗腫瘤藥物的研究中占有重要的地位。其中，以TMPyP為代表的陽離子型卟啉由于具有帶正電荷和水溶性好的優(yōu)勢，與DNA親和力較大，被廣泛應(yīng)用于雙螺旋和四螺旋DNA結(jié)構(gòu)探針、DNA斷裂試劑等研究中。另一方面，蒽環(huán)類抗生素的活性中心—蒽醌是非常好的DNA插入試劑，能夠在特定位置選擇性斷裂DNA，斷裂位置精準(zhǔn)，選擇性高。但是這類抗生素易于在心臟聚

2、集和殘留，具有較高的心臟毒性。近年來，國內(nèi)外的研究人員為解決這個問題做出了大量努力，但收效甚微。作者在查閱了大量文獻的基礎(chǔ)上，確立了合理的博士論文研究方向，設(shè)計合成了一系列新型的陽離子卟啉及卟啉—蒽醌二元化合物，并對影響它們與雙螺旋和四螺旋DNA相互作用的因素進行了深入研究，取得了較為滿意的結(jié)果。主要工作包括以下幾個方面： 1.合成了13種帶不同取代基的陽離子卟啉及其金屬配合物，其中11種未見文獻報道。合成了8種以不同長度柔韌烷

3、鏈連接的陽離子卟啉—蒽醌二元化合物及其金屬配合物，均未見文獻報道。對這些化合物以質(zhì)譜、元素分析、紫外可見吸收光譜、紅外光譜和一維核磁共振氫譜等進行了表征、歸屬和分析。討論了因金屬離子配位和二元化合物分子中烷鏈長度變化引起的光譜現(xiàn)象的改變。 2.通過光譜法，熱力學(xué)和粘度實驗研究了具有不同取代基的陽離子卟啉與CT DNA的相互作用情況，發(fā)現(xiàn)卟啉所帶正電荷的高低、卟啉外圍取代基的位阻大小是影響卟啉化合物與DNA相互作用的重要因素。DF

4、T理論計算表明，卟啉外圍不同的取代基改變了分子前線軌道能量的高低和凈電荷分布，因此，影響了陽離子卟啉與DNA的作用模式和結(jié)合力。凝膠電泳實驗表明，這些化合物都采取單線態(tài)氧機理斷裂DNA且單線態(tài)氧的產(chǎn)率基本相同，它們斷裂DNA的效率與其對DNA的作用模式和作用強度密切相關(guān)。 3.通過光譜，熱力學(xué)和粘度的方法研究了由不同長度柔韌碳鏈連接的陽離子卟啉—蒽醌二元化合物與CT DNA的相互作用情況。發(fā)現(xiàn)在連接柔韌碳鏈較長的化合物中，卟啉組

5、分和蒽醌組分均以插入方式與DNA作用；而連接鏈較短的化合物由于卟啉和蒽醌平面間嚴(yán)重的空間位阻，蒽醌組分半插入DNA而卟啉組分與DNA磷酸骨架靜電結(jié)合。所有的二元化合物都可以斷裂DNA并且在可見光和紫外波長下顯示出波長選擇性。電位測定結(jié)果表明二元化合物中的蒽醌組分能夠有效的氧化DNA中的鳥嘌呤，淬滅劑實驗證明單線態(tài)氧1O2很可能是卟啉組分?jǐn)嗔袲NA反應(yīng)中的活性中間物質(zhì)?；衔飻嗔袲NA的效率高低與鍵合DNA的能力大小也基本一致。

6、4.通過光譜，熱力學(xué)和粘度的方法研究了由不同金屬離子配位的陽離子卟啉以及卟啉—蒽醌二元化合物與雙螺旋DNA的相互作用情況，發(fā)現(xiàn)Cu（Ⅱ）的配位不影響卟啉環(huán)與DNA的嵌插，鍵合能力與自由卟啉相當(dāng)，而Zn（Ⅱ），Co（Ⅲ），Mn（Ⅲ）配位后，卟啉只能與DNA溝面結(jié)合或靜電作用在DNA表面，鍵合能力比自由卟啉略有下降，這可能主要是由于Cu（Ⅱ）與卟啉環(huán)是四配位，配位后沒有軸向配體，不影響卟啉環(huán)與DNA中GC堿基部分的嵌插；而另外三種金屬離子配

7、位后均有軸向配體，增大了卟啉化合物的空間位阻造成的。所有的金屬卟啉化合物都可以斷裂DNA并且斷裂效率與自由的卟啉配體相當(dāng)。這可能是由于金屬離子的配位一方面改變了卟啉與DNA的作用模式，另一方面，卻破壞了卟啉在DNA溶液中的自堆積狀態(tài)，提高了單線態(tài)氧的產(chǎn)率造成的。 5.通過光譜和熱力學(xué)的方法研究了由不同長度柔韌碳鏈連接的陽離子卟啉-蒽醌二元化合物與平行結(jié)構(gòu)四螺旋DNA（TG4T）4的相互作用情況。初步提出了化合物與（TG4T）4的

8、作用模式：連接碳鏈長（n=7，10）的化合物的卟啉和蒽醌組分都可以插入四螺旋DNA結(jié)構(gòu)中；連接碳鏈適中（n=4）的化合物蒽醌組分可以插入（TG4T）4中，卟啉組分溝面結(jié)合；而連接碳鏈最短（n=1）的化合物卟啉組分外部堆積在四螺旋DNA的表面，蒽醌組分與DNA沒有明顯作用。熱力學(xué)研究結(jié)果表明，連接碳鏈長（n=7，10）的化合物穩(wěn)定（TG4T）4的能力遠(yuǎn)比連接碳鏈短的（n=4，1）強。不同的連接碳鏈導(dǎo)致的不同空間位阻對卟啉-蒽醌二元化合物與