中國北方人群阿爾茨海默病易感基因的分子流行病學研究.pdf

1、目的：探索八個基因的變異在中國北方人群阿爾茨海默病中的分子流行病學特征。
　　方法：經文獻檢索和生物信息學研究分析，將歐美和日本人群中部分阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的易感SNPs位點確定為在北京人群中復制的候選位點,選取8個基因的12個SNPs，分別是CR1(rs3818361, rs6656401)、SORCS3(rs10786828, rs7894737)、FRMD4A(rs2446581)、

2、KCNMA1(rs16934131)、SORL1(rs6589885, rs3781834)、PICALM(rs10792832, rs561655)、NTF3(rs6332)、AR(rs139374285)。通過病例-對照設計，使用PCR-HRM技術進行基因分型并結合測序驗證基因分型結果，對選自北京人群的250例AD患者和438例正常對照12個SNPs進行基因分型檢測。比較各SNP基因型與等位基因在病例和對照組間的分布頻率,在不同遺傳

3、模型中的基因型分布情況，確定可能與北京人群AD發(fā)生關聯(lián)的變異位點。通過累積效應分析及采用廣義多因子降維法（GMDR）進行基因-基因交互作用分析以期了解AD發(fā)生的遺傳流行病學病因。通過ApoE基因分層分析各關聯(lián)位點與其危險基因型是否有關。
　　結果：1）CR1SNP rs3818361等位基因和基因型在病例和對照組間的分布均有顯著性差異（P=0.007，OR=1.374，95％CI:1.090-1.733;P=2.3×10-6）,等

4、位基因G在病例組中的分布頻率顯著高于在對照組中的分布頻率。在遺傳模型分析中，隱性和超顯遺傳模型在病例和對照組間均有顯著性差異(P=4.9×10-6, OR=2.123，95%CI:1.533-2.940;P=4.6×10-7,OR=0.444，95%CI:0.323-0.611)；加法模型也具有顯著性差異(P=0.003, OR=1.492，95%CI:1.149-1.937)；共顯模型中AG/AA在兩組間有顯著性差異(P=0.018,

5、 OR=0.522，95%CI:0.302-0.901)。
　　2）SORCS3SNP rs7894737等位基因和基因型在病例和對照組間的分布均有顯著性差異（P=0.011，OR=1.470，95%CI：1.091-1.980；P=9.4×10-5）。在遺傳模型分析中，隱性遺傳模型在病例和對照組間有顯著性差異(P=1.8×10-5, OR=12.84，95%CI:2.893-56.970),加法模型也有顯著性差異(P=0.011

6、,OR=1.474，95%CI:1.091-1.990)；共顯模型中CC/AA在兩組間有顯著性差異(P=1.6×10-5,OR=13.09，95%CI:2.941-58.29)，CC在病例中的頻率明顯高于對照。
　　3）ARSNP rs139374285等位基因和基因型在病例和對照組間的分布均有顯著性差異（P=0.001，OR=2.542，95%CI：1.406-4.597；P=0.037）。顯性和隱性遺傳模型在兩組間均有顯著性差

7、異(P=0.010,OR=3.708，95%CI:1.275-10.779；P=0.043，OR=2.076，95%CI:1.010-4.268),加法模型也具有顯著性差異(P=0.037,OR=1.576，95%CI:1.027-2.420)；共顯模型中TT/CC在兩組間有顯著性差異(P=0.010,OR=3.707，95%CI:1.275-10.779）。
　　4）本組前期工作中ApoESNP rs429358等位基因和基因型

8、在病例和對照組間的分布均有顯著性差異（P=1.2×10-9，OR=3.516，95%CI：2.302-5.369；P=3.4×10-8）。顯性、隱性和超顯遺傳模型在兩組間均有顯著性差異(P=8.0×10-9, OR=3.796，95%CI:2.374-6.069；P=0.004,OR=6.656，95%CI:1.504-29.45；P=1.8×10-6,OR=3.154，95%CI:1.942-5.122),加法模型也具有統(tǒng)計學差異（P

9、=4.2×10-8，OR=3.296，95%CI：2.152-5.048）；共顯模型中CC/TT在兩組間有顯著性差異(P=0.001,OR=8.783，95%CI:1.977-39.02)；CT/TT在兩組間有顯著性差異(P=3.2×10-7,OR=3.426，95%CI:2.104-5.580）。
　　5）危險基因型累積效應分析結果發(fā)現(xiàn)：隨著個體攜帶危險基因型數(shù)目的增多，OR值逐漸增大，即含有的危險基因型數(shù)目的越多，個體患AD的

10、風險越大。
　　6）采用GMDR方法分析CR1﹑SORCS3和AR上三個多態(tài)性位點的交互作用，結果發(fā)現(xiàn)：模型下未見明顯的基因-基因間的交互作用(P>0.05)。
　　7）以ApoE SNP rs429358 CC+CT和TT基因型進行分層分析，3個關聯(lián)位點中只發(fā)現(xiàn)SORCS3rs7894737在不攜帶ApoE基因rs429358 C等位基因的分層中CC/CA+AA有顯著性差異(P=0.048, OR=8.295，95%CI: