CYP450基因多態(tài)性分析及CYP2C19與消化道潰瘍患者奧美拉唑療效的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:研究調(diào)查北京郊區(qū)漢族人群P450家族代謝酶CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2D6*10、CYP3A4*18、CYP3A5*3的基因多態(tài)性，及其突變頻率，了解并探討其基因型，以期為臨床藥物治療提供遺傳學(xué)依據(jù)。奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑是消化科使用的一線藥物，對于消化道潰瘍，胃食管反流及幽門螺旋桿菌的治療，起著關(guān)鍵性作用。臨床上發(fā)現(xiàn)其藥效存在明顯的個體差異。CYP2C19在奧美拉唑藥物代謝方面發(fā)揮了重要作用

2、，研究CYP2C19*2，*3基因型及奧美拉唑用藥后的治療效果，以期明確CYP2C19基因型與奧美拉唑治療效果之間是否存在明確的相關(guān)性，并以此指導(dǎo)臨床用藥。
　　 方法:收集北京郊區(qū)二級醫(yī)院（長辛店醫(yī)院、大興醫(yī)院）2009年1月-2012年9月消化內(nèi)科患者300例，從中篩選出胃十二指腸潰瘍病史患者200名，年齡、性別不限。采集肘靜脈血標(biāo)本3ml，加入含EDTA抗凝劑的真空抽血管，使用基因組DNA快速提取試劑盒，按說明書提取基因組

3、DNA。采用Realtime-PCR方法，分析CYP450家族代謝酶CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2D6*10、CYP3A4*18、CYP3A5*3的基因多態(tài)性，使用ABI7500fas型熒光定量PCR儀，對P450的6種基因型進(jìn)行分析判讀，用直接計(jì)數(shù)法計(jì)算其基因型頻率及等位基因突變頻率。本研究運(yùn)用Hardy-Weinberg平衡定律對基因型分布吻合度進(jìn)行檢驗(yàn)。并對基因型間有無性別差異，等位基因突變頻率

4、有無差異進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。
　　 選取胃潰瘍及十二指腸潰瘍患者，按檢測結(jié)果分為快代謝組和慢代謝組，2組均服用奧美拉唑4周，記錄治療前和用藥期間的患者胃酸PH值、腹痛、反酸、腹脹和噯氣癥狀的變化，以奧美拉唑藥物使用后PH值及癥狀緩解情況為指標(biāo)，評價其治療效果。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終分析兩組間治療效果與CYP4502C19*2、*3基因型的相關(guān)性。
　　 結(jié)果:
　　 1、檢測300名患者CYP

5、450基因，發(fā)現(xiàn)CYP2C9基因野生型純合子AA型為276例(92％)，雜合子AC型為21例(7％)，突變型純合子CC型為3例(1％)，A、C等位基因頻率分別為99％和1％; CYP2C19*2野生型純合子GG型為168例(56％)，雜合子GA型為111例(37％)，突變型純合子AA型為21例(7％)、G、A等位基因頻率分別為93％和7％;CYP2C19*3野生型純合子GG型為264例(88％)，雜合子GA型為33例(11％)，突變型純

6、合子AA型為3例(1％)、G、A等位基因頻率分別為99％和1％; CYP2D6*10野生型純合子CC型為81例(27％)，雜合子CT型為138例(46％)，突變型純合子TT型為81例(27％)、C、T等位基因頻率分別為73％和27％; CYP3A4*18野生型純合子TT型為291例(97％)，雜合子TC型為9例(3％)，突變型純合子CC型為0例(0％)、T、C等位基因頻率分別為97％和3％; CYP3A5*3野生型純合子AA型為27例(

7、9％)，雜合子AG型為81例(27％)，突變型純合子GG型為192例(64％)。A、G等位基因頻率分別為36％和64％。比較6種基因型間性別差異，發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。均符合Hardy-Weinberg平衡遺傳定律(P＞0.05)。（見Table.1）
　　 2、與歐洲白種人基因型突變頻率相比較，x2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)北京郊區(qū)漢族人群CYP450家族代謝酶CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2D6*

8、10、CYP3A4*18、CYP3A5*3等位基因突變頻率與歐洲白種人突變頻率有顯著差異，基因多態(tài)性存在人種間差異。
　　 3、服用奧美拉唑治療胃十二指腸潰瘍患者中，各組間每周的pH值及腹痛消失比率有顯著差異，慢代謝（CYP2C19*2/*3、*2/*2、*3/*3）組用藥第1周pH值為3.8，腹痛緩解率為48％，;至第4周pH值提高至5.6，腹痛緩解率為98％。在第1周，快代謝組（CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*

9、3）的pH值為3.5，腹痛緩解率為47％，;第4周pH值在4.9，腹痛緩解率為85％，明顯低于慢代謝組(P＜0.05)。慢代謝組的腹脹和噯氣緩解率在用藥第4周為95％，快代謝組為81％。用藥期間2組患者最終的緩解率有明顯差異。服用奧美拉唑治療胃十二指腸潰瘍的效果與其基因型相吻合，慢代謝型患者使用奧美拉唑效果及pH值提高時間明顯優(yōu)于快代謝組。慢代謝組使用奧美拉唑效果更好。
　　 結(jié)論:
　　 1、北京郊區(qū)漢族人群P450家

10、族代謝酶CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2D6*10、CYP3A4*18、CYP3A5*3的基因存在多態(tài)性，各基因型分布規(guī)律不同。三種基因類型間無性別差異。樣本具有種群代表性，與歐洲白種人基因突變頻率存在明顯差異。其中CYP3A4*18未檢出純合型突變，3A4*18基因不是造成3A4酶活性改變的主要因素。
　　 2、奧美拉唑治療效果與其基因型相吻合，CYP4502C19的基因型是影響奧美拉唑效果的