乙型肝炎病毒相關性腎炎的臨床、病理及免疫治療的探討.pdf

1、研究背景:乙肝病毒(HBV)感染日漸成為是一個全球性公共衛(wèi)生問題,我國慢性 HBV感染者人數超過1.3億。HBV除引起肝炎、肝硬化、肝癌外,還可累及腎臟,導致乙肝病毒相關性腎炎(HBV-GN),HBV-GN現已成為常見的繼發(fā)性腎臟病之一。但目前HBV-GN的發(fā)病機制仍不十分明確,治療尚無明確、統(tǒng)一的方案可循;加之,該病進入終末期腎衰竭的趨勢逐年增加,治療費用也隨之上漲。因此,深入研究 HBV-GN發(fā)病機制和發(fā)病特點,探討可能影響HBV-

2、GN療效的因素及可行的治療方案,不僅是一個臨床醫(yī)學問題,還具有重要的社會學和經濟學意義。
　　目的:(1)本研究總結我科HBV-GN患者的臨床、病理資料及實驗室指標,分析HBV-GN的臨床、病理特點,并探討HBV復制與HBV-GN的臨床和病理表現之間的關系。本研究的結果可為HBV-GN的診斷與治療提供理論依據。(2)探討單獨應用霉酚酸酯治療方案與霉酚酸酯聯合中小量激素治療方案對HBV-GN的治療效果及安全性,初步篩選HBV-GN的

3、最優(yōu)治療方案。
　　方法:(1)回顧性收集南昌大學第一附屬醫(yī)院2006年1月至2013年12月期間收治我科住院,經腎活檢診斷為HBV-GN的病例124例。對此124例HBV-GN患者的一般資料、臨床表現、實驗室檢查、血清病毒學、腎活檢病理學等結果,進行回顧性分析,進行相關統(tǒng)計學比較。(2)收集2006年1月至2012年12月收住我科,有完整住院及門診隨訪資料,并接受免疫抑制劑霉酚酸酯治療的HBV-GN患者,共有46例。根據治療方案

4、的不同,分為霉酚酸酯聯合中小劑量激素組(以下簡稱為治療組)32例,單用霉酚酸酯治療組(以下簡稱為對照組)14例。觀察12個月,對兩組患者的臨床表現、主要實驗室指標、治療緩解率、不良反應,及不同病理類型的緩解率、不同血清病毒學的緩解率等,進行回顧性對比評價。
　　結果:
　　一、一般情況
　　1、124例HBV-GN患者中,各種病理類型均為男性多見,男女比為2.26:1。青年患者最多見,平均年齡27.5歲。37.9％患者

5、發(fā)病前有明確乙型肝炎病史。
　　2、HBV-GN以腎病綜合征最多見,占55.65%,其他臨床表現依次為蛋白尿合并血尿(20.07%),單純蛋白尿(17.74%),鏡下血尿(4.03%),肉眼血尿(1.61%)。發(fā)病時62.1%合并有水腫;16.94%合并有貧血;20.97%合并有高血壓。
　　3、HBV-GN以MN最多見,占65.32%。其他病理表現依次為IgAN(占14.52%)、MsPGN(占7.26%)、MPGN(占6

6、.45%),其他類型少見,如MCD(占2.42%)、EPGN(占2.42%)、FSGS(占1.61%)。
　　4、HBV-GN患者中,15.32%患者有腎功能異常,各種病理類型中FSGS最常發(fā)生;20.16%出現肝功能異常,MPGN的發(fā)生率最高。多數患者有血清補體下降,C3下降率(51.19%)高于C4(28.23%)。
　　5、在腎活檢免疫熒光檢測中,可見有多種免疫復合物在腎臟沉積。以IgG沉積率最高(94.35%),其余

7、依次為IgM(87.1%)、C3(86.29%)、IgA(83.6%)、C1q(69.35%)、FRA(67.74%)、C4(50%);并可見多種免疫復合物同時沉積,44.35%患者呈現“滿堂亮”。HBV抗原在腎組織中幾乎均可被檢出,其中HBsAg檢出率為94.35%,HBcAg檢出率為91.13%,HBsAg和HBcAg同時陽性的檢出率為87.9%。免疫復合物的沉積不僅可見于腎小球毛細血管壁(基底膜內、上皮下、內皮下),還可見于系膜區(qū)

8、。且發(fā)現乙肝抗原的沉積部位及分布特點與免疫球蛋白及補體的沉積基本一致。
　　二、HBV病毒復制狀態(tài)與腎炎的關系
　　1、血清學HBeAg陽性組與陰性組的病理類型和臨床表現比較無差異。
　　2、HBeAg陽性組的腎功能異常(24%)、腎衰竭(8%)、肝功能異常(28%)、低補體血癥(68%)的發(fā)生率高于HBeAg陰性組,P<0.05。HBeAg陽性組的HBV-DNA滴度的平均值高于HBeAg陰性組,P<0.05。HBeA

9、g陰性組合并高血壓的發(fā)病率高于HBeAg陽性組,P<0.05。
　　3、HBeAg陽性組的“滿堂亮”的發(fā)生率(58%)高于HBeAg陰性組(33.33%), P<0.05。
　　4、HBV-DNA陰性、低病毒載量、高病毒載量組的病理類型比較無差異。高病毒載量組的腎病綜合征發(fā)病率(71.875%)高于其他兩組,P<0.05。
　　5、HBV-DNA高病毒載量組的大量尿蛋白(75%)、低蛋白血癥(71.88%)發(fā)生率高于其

10、他兩組,P<0.05。
　　6、HBV-DNA陰性、低病毒載量、高病毒載量組的腎組織中免疫球蛋白、補體、乙肝標志物沉積比較無差異,但HBV-DNA高病毒載量組“滿堂亮”的發(fā)生率高于其他兩組, P<0.05。
　　三、霉酚酸酯的療效評價
　　1、治療12個月時,54.35%HBV-GN患者完全緩解,30.43%部分緩解,15.22%無效,總有效率為84.78%(39/46)。其中膜性腎病(85.71%)總有效率略高于系膜

11、增生性腎病(83.33%),高于膜增生性腎病(75%),但差異無統(tǒng)計學意義。隨著治療時間延長,完全緩解率、部分緩解率及總有效率均顯著增加,P<0.05;且治療組的總有效率高于對照組,P<0.05。
　　2、膜性腎病與系膜增生性腎病中,治療組的完全緩解率及總效率均高于對照組,P<0.05。
　　3、對乙肝標志物HBsAg、HBeAg、HBcAb均陽性(俗稱乙肝“大三陽”) HBV-GN患者來說,治療組的總有效率高于對照組,但無

12、明顯統(tǒng)計學差異。對HBsAg、HBeAb、HBcAb均陽性(俗稱乙肝“小三陽”)HBV-GN患者來說,治療組的完全緩解率及總有效率均高于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義。
　　4、相比霉酚酸酯治療前,治療組與對照組的尿蛋白均顯著減少,血漿白蛋白均顯著升高,P<0.05。治療組與對照組進行比較,治療3個月時,治療組的血脂水平顯著低于對照組,P<0.05;肝腎功能、血白細胞計數、HBV-DNA滴度的變化無顯著統(tǒng)計學差異。
　　5、治療

13、過程中有4例患者出現惡心、嘔吐,2例出現腹瀉,1例出現白細胞下降,經對癥處理后均得以緩解,未改變原治療方案。2例HBV-DNA滴度進行性增高,由拉米夫定改為阿德福韋酯或恩替卡韋后,滴度下降至原水平或更低。3例患者血肌酐輕度升高;另有2例患者血肌酐升高超過50%,其中1例還停用了免疫抑制劑。2例出現輕度肝功能異常,給予護肝治療后恢復正常;無爆發(fā)性肝炎病例發(fā)生。未見骨髓抑制等免疫抑制劑的其他副作用出現。治療組與對照組的不良反應無統(tǒng)計學差異。

14、
　　結論:
　　1、HBV-GN患者以青年為主,男性多于女性;臨床表現以腎病綜合征最常見;病理類型主要為膜性腎病(且表現為非典型膜性腎病)。
　　2、HBV抗原抗體復合物在腎組織中沉積可能是HBV-GN的主要發(fā)病機制之一。
　　3、HBV-GN的確診依賴于腎活檢。
　　4、血清HBeAg陽性與HBeAg陰性患者在腎臟病理類型上未見差異,臨床表現上也未見差異,均以腎病綜合征多見;但在腎病的嚴重性方面略有差異

15、。
　　5、HBV-DNA陰性、低病毒載量、高病毒載量組的病理類型未見差異。高病毒載量組的腎病綜合征發(fā)病率及大量尿蛋白、低蛋白血癥發(fā)生率高于其他兩組。
　　6、單用霉酚酸酯或聯合激素治療HBV-GN均有確切療效,且隨著治療時間延長,總有效率增加。且治療期間不良反應少而輕,安全性較高。霉酚酸酯聯合激素治療HBV-GN的總有效率高于單用霉酚酸酯。
　　7、在膜性腎病與系膜增生性腎病中,霉酚酸酯聯合激素的總有效率高于單用霉酚