腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性與慢性心力衰竭的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、慢性心力衰竭(CHF)是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是該類疾病中最主要的病殘和病死原因，發(fā)病率日益增高，但其病因迄今尚未完全闡明。近年來，遺傳因素在CHF發(fā)生發(fā)展中的作用已逐漸引人關(guān)注，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)基因多態(tài)性正成為國內(nèi)外CHF研究的熱點。 目的：研究RAS中兩大關(guān)鍵成分即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因插入/缺失(Ⅰ/D)多態(tài)性及血管緊張素原(AGT)基因M235T多態(tài)性在中國南方部分漢族正常成人及CHF患者中

2、的分布特征及其與CHF病情嚴(yán)重程度的相關(guān)關(guān)系，以期從分子水平探討CHF發(fā)病和預(yù)后的機制及特點，為CHF遺傳易感基因及高危人群的篩查、識別、防治及轉(zhuǎn)歸評估提供科學(xué)依據(jù)。 方法：1.研究對象采用病例對照研究。病例組111例，男73例，女38例，年齡(62±13)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①CHF診斷參照Framingham標(biāo)準(zhǔn)，心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級、超聲心動圖左室射血分數(shù)＜45％；②年齡≥18歲；③CHF病史至少≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重

3、肝、腎功能不全；②嚴(yán)重的急性感染或代謝紊亂；③急性心力衰竭。對照組110例，男75例，女35例，平均年齡(62±13)歲。 2.實驗方法經(jīng)典酚/氯仿/異戊醇方法提取基因組DNA，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)進行ACE基因Ⅰ/D多態(tài)性擴增，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)進行AGT基因M235T多態(tài)性檢測。 3.統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0forwindows統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。進行Hardy—Weinberg平衡檢驗

4、以判斷樣本的群體代表性。計量資料間比較采用成組t檢驗或單因素方差分析，頻數(shù)間比較采用x2檢驗，Logistic回歸分析基因型對CHF的獨立危險性。所有計量資料均用(-x)±s表示；相對風(fēng)險率以比數(shù)比(OR)及95％置信區(qū)間(CI)表示。以P＜0.05為差異具有顯著性。 結(jié)果：1.病例組ACE基因DD型及D等位基因頻率顯著高于對照組(DD型：46.8％比22.7％，D等位基因：66.7％比43.6％，P均＜0.01)；病例組AGT

5、基因TT型及T等位基因頻率均高于對照組(TT型：68.5％比58.2％，T等位基因：81.5％比77.7％)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 聯(lián)合分析ACE與AGT基因多態(tài)性顯示病例組及對照組中DD+TT型頻率分別為35.1％及11.8％(P＜0.01)。與其他基因型組合相比，具有該聯(lián)合基因型者發(fā)生CHF的OR為4.042，高于單基因分析的ACE-DD型者(OR=2.997)，而與DD+MT及DD+MM型者相比，具有該聯(lián)合

6、基因型者發(fā)生CHF的OR為2.769。 二項Logistic回歸分析表明，ACE基因型、收縮壓及舒張壓均參與增加總體CHF發(fā)生的概率(P均＜0.05)；進一步分析ACE基因與AGT基因間的相互作用表明，以Ⅱ+MM型為參照，DD+TT基因型發(fā)病的0R為6.799。 2.按性別分層分析：男性及女性病例組ACE基因DD基因型及D等位基因頻率均顯著高于其對照組(男性：DD型：42.5％比22.7％，D等位基因：64.4％比42.

7、7％；女性：DD型：55.3％比22.9％，D等位基因：71.1％比45.7％：P均＜0.01)。與非DD型相比，男性DD型者發(fā)生CHF的風(fēng)險率為2.518；而女性DD型者發(fā)生CHF的風(fēng)險率則上升至4.169。 男性病例組AGT基因TT型及T等位基因頻率較對照組有上升的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(TT型：68.5％比53.3％，T等位基因：82.9％比76.0％，P＞0.05)。女性兩組間AGT基因型及等位基因頻率分布無差異(TT

8、型：68.4％比68.6％，T等位基因：78.9％比81.9％，P＞0.05)。 3.按年齡分層分析：中青年病例組ACE基因DD型頻率及D等位基因頻率均顯著高于其對照組(DD型：53.8％比4.3％，D等位基因：70.5％比25.5％，P均＜0.01)，與非DD型相比，中青年DD型者發(fā)生CHF的風(fēng)險率為26.250。老年CHF組DD基因型頻率及D等位基因頻率與其對照組比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(DD型：43.1％比36.5％，D等位

9、基因：64.6％比57.1％，P均＞0.05)。 中青年病例組及對照組AGT基因TT型及T等位基因頻率無明顯差異(TT型：66.7％比66.0％，T等位基因79.5％比80.9％，P＞0.05)。老年病例組TT基因型及T等位基因頻率均較其對照組增高(TT型：69.4％比52.4％，T等位基因：82.6％比75.3％，P分別為0.042、0.143)。 4.病例組中，左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)DD＞ID＞Ⅱ(P＜0.05

10、)，不同AGT基因型其LVDD間差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。ACE基因Ⅱ型CHF患者中，心功能2級的例數(shù)占Ⅱ型總例數(shù)的40.0％，心功能4級的占13.3％，DD型CHF患者中，心功能2級的例數(shù)占DD型總例數(shù)的13.3％，心功能4級的占35.0％，差別有顯著性(P=0.014)；AGT各基因型與心功能分級間差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 結(jié)論：在中國南方部分漢族人群中，RAS兩大關(guān)鍵基因即ACE(Ⅰ/D)、AGT(M23

11、5T)多態(tài)性與CHF的關(guān)系如下： 1.ACE基因DD型與不同性別CHF發(fā)病均相關(guān)，但與男性相比，ACE基因DD型似更能增加女性罹患CHF的危險性。中青年人群中ACE基因DD型者罹患CHF的危險性較非DD型者明顯增高，老年人ACE基因多態(tài)性與CHF的發(fā)病無明顯相關(guān)。 2.AGT基因TT型可能參與老年CHF的發(fā)病。 3.ACE基因DD型及AGT基因TT型可能在CHF的發(fā)病中起協(xié)同作用。 4.ACE基因多態(tài)性與