β-AR基因多態(tài)性與EH的關(guān)聯(lián)性及其與職業(yè)精神應(yīng)激交互作用在EH高發(fā)人群中的致病作用.pdf

1、[目的] 1、在列車行車人員中探討β-AR基因單核苷酸多態(tài)性及其之間的基因—基因交互作用與EH的關(guān)系，從遺傳的角度闡明EH的病因以及作用機(jī)制； 2、闡明β-AR基因與職業(yè)精神應(yīng)激因素交互作用在EH高發(fā)人群中的不同致病作用特點(diǎn)。 [方法] 1、在β-AR基因多態(tài)性與列車行車人員的EH易感性研究中，應(yīng)用病例-對照研究設(shè)計(jì)，病例選擇行車人員中的EH病例(115例)，對照選擇與病例在年齡、職業(yè)相匹配的非EH個(gè)體(

2、115例)。采用職業(yè)應(yīng)激量表(OSI-R)、狀態(tài)/特質(zhì)焦慮調(diào)查表(STAI)、抑郁自評量表(SDS)和A型行為量表評價(jià)職業(yè)人群的職業(yè)應(yīng)激、焦慮程度、抑郁癥狀和A型行為等職業(yè)精神應(yīng)激因子，同時(shí)調(diào)查EH的其它常見的危險(xiǎn)因素以及血脂、血糖；采集每位研究對象血樣進(jìn)行DNA抽提后應(yīng)用PCR-RFLP技術(shù)檢測β-AR基因多態(tài)性。應(yīng)用MDR軟件分析β-AR易感基因致EH的最佳MDR模型；應(yīng)用叉生分析和多因素Logistic回歸模型方法分析基因、基因-

3、基因交互作用在EH發(fā)生中的作用，計(jì)算相對危險(xiǎn)度(OR)及其95％CI。 2、在EH高發(fā)致病因素研究中，將上述研究對象中按EH患病的高、低分為EH高發(fā)職業(yè)人群(乘警)和EH低發(fā)職業(yè)人群(乘務(wù)員)。將EH高發(fā)、低發(fā)人群按是否患有EH抽取研究對象分為病例組和對照組。其中EH高發(fā)人群中1：1病例-對照為47對共94人，EH低發(fā)人群中1：2病例-對照68對共204人。應(yīng)用MDR軟件進(jìn)行β-AR易感基因-職業(yè)精神應(yīng)激的交互作用：應(yīng)用叉生分析

4、和多因素Logistic回歸模型方法分析基因-環(huán)境交互作用在EH發(fā)生中的作用。 [結(jié)果] 1、調(diào)整混雜因素影響后，β1-ARArg389Gly(Arg/Gly+Gly/Gly)基因型、β2-ARGln27Glu(Gln/Glu+Glu/Glu)基因型和β3-ARTrp64Arg(Trp/Arg+Arg/Arg)基因型OR分別為1.351(95％CI:0.743～2.454)、2.266(95％CI：1.132～4.536

5、)與1.985(95％CI:1.051～3.750)；β2-ARGln27Glu突變基因型的患病危險(xiǎn)性已達(dá)到中等強(qiáng)度，且高于β3-ARTrp64Arg、β1-ARGly389Arg；基因-基因作用的MDR模型也顯示β2-ARGln27Glu具有主效應(yīng)，是EH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 2、MDR法分析β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg3個(gè)SNPs間的交互作用對EH發(fā)病的影響，結(jié)果顯示最佳模

6、型為β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg的聯(lián)合作用模式；叉生分析顯示β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg兩基因均突變個(gè)體患EH的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)6.278(95％CI:1.658～23.774)，二者交互項(xiàng)引入多因素Logistic回歸方程，其OR值為5.32，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。 3、調(diào)整吸煙、飲酒、肥胖、血脂、血糖和年齡的影響后，EH高發(fā)人群中，職業(yè)應(yīng)激及職

7、業(yè)應(yīng)激中職業(yè)緊張反應(yīng)、A型行為OR分別為2.659(95％CI：1.326～5.329)、5.386(95％CI：2.177～13.328)和4.236(95％CI：1.471～12.199)；低發(fā)人群中，A型行為對EH的影響最大，其OR達(dá)13.923(95％CI:8.771～29.248)，特質(zhì)焦慮次之，OR為6.847(95％CI:2.786～15.540)，職業(yè)應(yīng)激則不顯著。 4、EH高發(fā)人群中，MDR的基因-環(huán)境交互作用

8、模型結(jié)果顯示：職業(yè)應(yīng)激具有主效應(yīng)；β2-ARGln27Glu、職業(yè)應(yīng)激、特質(zhì)焦慮與抑郁間存在基因-環(huán)境交互作用；同時(shí)暴露于高水平的職業(yè)應(yīng)激與β1-ARArg389Gly突變型、β2-ARGln27Glu突變型和β3-ARTrp64Arg突變型，患EH的危險(xiǎn)性(OR)分別達(dá)5.343、3.093和4.501倍。 5、EH低發(fā)人群中，MDR的基因-環(huán)境交互作用模型結(jié)果顯示最佳基因——環(huán)境交互作用模型包含A型行為、特質(zhì)焦慮與β2-AR

9、Gln27Glu:β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg和A型行為同時(shí)存在時(shí)OR分別達(dá)到18.818、28.748和36.487。 [結(jié)論] 1、本研究中β1-ARGly389Arg、β2-ARGln27Glu、β3-ARTrp64Arg基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡；其基因型與等位基因頻率的人群分布與其它研究中報(bào)道的亞洲人群中的分布頻率接近。 2、β

10、-AR基因三種亞型中β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu、β3-ARTrp64Arg多態(tài)性與列車行車人員的EH易感性有關(guān)，呈現(xiàn)出共顯性微效的累加作用，其中β2-ARGln27Glu是該研究人群最重要易感基因之一。表明交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂是行車人員EH的重要發(fā)病機(jī)制。 3、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg間具有基因-基因聯(lián)合作用，提示受體功能的改變而引發(fā)機(jī)體血管舒張能力減弱，收縮能力增強(qiáng)

11、，并使血管反應(yīng)性增加以及脂肪代謝功能低下可能是行車人員遺傳因素重要的發(fā)病機(jī)制之一，這一推斷還需要進(jìn)一步進(jìn)行功能檢測。 4、在職業(yè)精神應(yīng)激與EH關(guān)系中，工作特征以及工作環(huán)境等因素影響著職業(yè)應(yīng)激或職業(yè)應(yīng)激反應(yīng)類型以及EH的患病風(fēng)險(xiǎn)。職業(yè)精神應(yīng)激是乘警EH高發(fā)的重要原因之一；而在EH低發(fā)人群乘務(wù)員中，其A型行為、狀態(tài)焦慮與特質(zhì)焦慮顯著增加了EH的患病風(fēng)險(xiǎn)。 5、EH高發(fā)、低發(fā)人群中職業(yè)精神應(yīng)激與β1-ARArg389Gly、β