潰瘍性結(jié)腸炎中PPARγ的表達(dá)和羅格列酮的治療作用.pdf

1、第一部分羅格列酮治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究 目的:隨著潰瘍性結(jié)腸炎(UC)發(fā)病機(jī)制深入研究，使治療可以針對更多的靶標(biāo)并取得較大的進(jìn)展。NF-κB是多效性的轉(zhuǎn)錄因子，參與UC的發(fā)??；研究認(rèn)為其可控制UC多種促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。現(xiàn)在認(rèn)為過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferators-activatedreceptorPPAR)γ通過抑制NF-κB的活化，減少促炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，從而下調(diào)過度的免疫反應(yīng)

2、。噻唑烷二酮(TZD)類藥物如羅格列酮，為PPARγ的配體，作用靶點(diǎn)在PPARγ，可以抑制巨噬細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子基因的表達(dá)。JamesD等用羅格列酮與5-氨基水楊酸治療UC病例獲得臨床或內(nèi)鏡緩解，但為小樣本開放試驗(yàn)，尚需進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。本研究用羅格列酮治療UC病例，觀察臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)以及相關(guān)因子表達(dá)的變化，為PPARγ配體治療UC進(jìn)行初步的探索。 結(jié)論:UC時(shí)PPARγ表達(dá)降低，PPARγ配體可促進(jìn)其表達(dá)增加，PPARγ緩

3、解結(jié)腸炎癥可能是通過抑制NF-κB活化完成的，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。羅格列酮與5-ASA/SASP聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用后者能夠明顯的提高UC的治療效果，可能代表UC治療的一個(gè)新方向。 第二部分吡格列酮治療小鼠Oxalzolone結(jié)腸炎的研究 目的:UC是病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚的腸道慢性炎癥性疾病，腸道改變與上皮炎癥和壞死有關(guān)，也與上皮細(xì)胞的過度凋亡有關(guān)。NF-κB參與UC的發(fā)病。研究證實(shí)UC病變部位的上皮細(xì)胞凋亡明顯增

4、加，提示凋亡異常也參與了UC的發(fā)病。研究證實(shí)Fas/FasL參與了UC結(jié)腸粘膜的破壞。Fas/FasL結(jié)合后進(jìn)一步活化下游caspase家族，主要是caspase3，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。近來發(fā)現(xiàn)Fas不僅誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且還促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放促炎癥因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，可能與NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)細(xì)胞因子基因的表達(dá)有關(guān)。TZDs類藥物的作用靶點(diǎn)在PPARγ，對PPARγ基因干擾細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)高濃度的TZDs可以抑制巨噬細(xì)胞促炎癥細(xì)胞

5、因子基因的表達(dá)，且明顯減輕IBD動(dòng)物模型的結(jié)腸炎癥；其他的TZD藥物也獲得類似的結(jié)果。PPARγ的配體可能有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能。本研究使用吡格列酮治療小鼠Oxalzolone結(jié)腸炎，觀察炎癥活動(dòng)情況及炎癥因子、凋亡相關(guān)因子(Fas、FasL、Caspase-3)，探討PPARγ在小鼠Oxalzolone結(jié)腸炎中的作用。 結(jié)論:Oxalzolone結(jié)腸炎時(shí)PPARγ的表達(dá)降低；NF-κBP65、caspase-3、Fas、FasL