隱證型慢性乙型肝炎的臨床特點及其隱證機制研究.pdf

1、研究背景 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，我國慢性HBV感染者約有1.2億人，慢性乙型肝炎患者2800萬。加強慢性乙型肝炎的預防，探求慢性乙型肝炎的有效治療方法，是當前亟待解決的重大課題。 辨證論治是中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的主要方法，癥狀是中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)，無癥狀的慢性乙型肝炎常因臨床表現(xiàn)“沉默”而錯失診斷，更因無不適癥狀而使中醫(yī)辨證論治缺少依據(jù)，被稱為“隱證型”慢性乙型肝炎。目前各種慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證標準均對隱

2、證型慢性乙型肝炎缺乏相關(guān)表述。 隱證型慢性乙型肝炎的臨床特點、中醫(yī)病機、治法治則、療效判斷目前均知之甚少，更缺乏大樣本的系統(tǒng)研究報告。本研究擬通過較大樣本的臨床研究，結(jié)合多元數(shù)理統(tǒng)計分析，了解隱證型慢性乙型肝炎的臨床和肝組織病理特點，尋找隱證相關(guān)因素并探討其證候隱匿機制，通過引入微觀指標，結(jié)合中醫(yī)正邪理論，為隱證型慢性乙型肝炎探索新的辨證基礎(chǔ)和療效判定指標。 第一部分隱證型慢性乙型肝炎的臨床研究 1目的

3、1.1分析隱證型慢性乙型肝炎的臨床特點。 1.2分析隱證型慢性乙型肝炎的肝組織病理特點。 2方法 2.1確定隱證型慢性乙型肝炎的診斷標準：①符合2000年西安會議《病毒性肝炎防治方案》中有關(guān)慢性乙型肝炎的診斷標準；②無明顯癥狀可作為中醫(yī)辨證的依據(jù)。 2.2根據(jù)制定的納入和排除標準，選取2004年9月至2005年9月在南方醫(yī)院感染內(nèi)科住院的337例慢性乙型肝炎患者為研究對象，分為隱證組129例(多因查體發(fā)現(xiàn)

4、HBsAg陽性而要求住院進行肝活檢者)和非隱證組208例，非隱證組包含濕熱中阻型44例、肝郁脾虛型90例、肝腎陰虛型31例、脾腎陽虛型4例、瘀血阻絡(luò)型39例。全部病例診斷均經(jīng)肝活檢證實。 2.3制定調(diào)查表，記錄患者性別、年齡、職業(yè)、民族、婚姻狀況、HBV感染途徑、肝掌、蜘蛛痣、肝功能、HBVDNA定量、乙肝五項、腹部B超、肝組織病理診斷、肝功能損害分度、舌象、脈象等，中醫(yī)證候以入院第一天為采集點，由兩名主治中醫(yī)師根據(jù)《病毒性肝炎

5、中醫(yī)辨證標準(試行)》進行中醫(yī)辨證分型，證候兼夾者取主要證型。 2.4應(yīng)用ACCESS2003建立數(shù)據(jù)庫，將所有調(diào)查表資料錄入數(shù)據(jù)庫，通過查詢模塊調(diào)取相關(guān)資料。 2.5采用SPSSforWindows13.0進行統(tǒng)計分析，樣本構(gòu)成比較采用四格表資料的x2檢驗和R×C表資料的x2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，均數(shù)比較采用t檢驗和單向方差分析，證候相關(guān)因素采用二分類logistic回歸分析，P＜0.05時認為有顯著性意義，

6、P＜0.01時認為有極顯著性意義。全部統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結(jié)果均經(jīng)生物統(tǒng)計教研室認證。 3結(jié)果 3.1337例慢性乙型肝炎的中醫(yī)證型構(gòu)成 3.2129例隱證型慢性乙型肝炎的臨床特點 129例隱證組慢性乙型肝炎患者以男性為主，男女比例為3.78∶1，性別構(gòu)成與非隱證組無顯著性差異；隱證組患者年齡12～63歲，平均27.84±8.87歲，40歲以下患者占92.25％(119/129)，其中20～40歲患者占75.1

7、9％(97/129)，與非隱證組比較有極顯著性差異；隱證組患者在慢性肝炎體征、HBV感染途徑方面與非隱證組比較無明顯差異；血清ALT以1～10ULN居多(83.72％，108/129)，僅9.30％(12/129)的患者ALT超過10ULN，而非隱證型ALT大于3ULN者居多(56.73％，90/208)，更有21.63％(45/208)的患者ALT超過10ULN，兩組分層比較有極顯著性差異(P=0.009)。臨床分度顯示隱證組慢性乙型

8、肝炎以輕中度占絕對優(yōu)勢，達99.22％(128/129)，與非隱證組相比較，有顯著性差異；在血清HBVDNA載量方面，82.95％(107/129)的隱證組患者超過105copies/ml，與非隱證組比較，無顯著性差異；隱證組患者中慢性乙型肝炎e抗原陽性比例較高，占76.74％(99/129)，與非隱證組患者比較有顯著性差異(P=0.034)。 3.3129例隱證型慢性乙型肝炎的肝組織病理特點 129例隱證型慢性乙型肝炎

9、患者肝組織存在由輕微病變至早期肝硬化的系列慢性肝病譜，炎癥分級以G1和G2者較多，共占62.01％(80/129)，纖維化分期以S1、S2為主，占76.74％(99/129)，肝組織病理分度分別為輕度62.02％(80/129)、中度34.11％(44/129)、重度3.87％(5/129)，與非隱證組比較均有極顯著差異(P=0.000，P=0.000，P=0.000)。 3.4隱證型慢性乙型肝炎證候相關(guān)因素分析 對隱證

10、型慢性乙型肝炎的證候相關(guān)因素進行l(wèi)ogistic回歸分析，以隱證為因變量，以性別、年齡、HBV傳播途徑、ALT、AST、肝功能損害分度、HBVDNA定量、e抗原、肝組織病理炎癥分級及纖維化分期、肝組織病理分度等為自變量，進行二分類非條件logistic回歸分析，采用最大似然法篩選相關(guān)變量，入選標準α=0.05，剔除標準α=0.10，回歸方程的假設(shè)檢驗方法為Wald檢驗。結(jié)果篩選出對慢性乙型肝炎隱證有顯著影響的3個變量：年齡(P=0.00

11、1)、血清ALT(P=0.012)、肝組織病理分度(P=0.000)。 4結(jié)論 4.1隱證組慢性乙型肝炎患者以男性居多，平均年齡27.84±8.87歲，肝功能損害以輕中度為主，HBVDNA呈中、高度復制，HBeAg陽性者比例較高，肝組織病理炎癥和纖維化相對較輕，多處于慢性乙型肝炎的病程早期。 4.2隱證型慢性乙型肝炎患者臨床表現(xiàn)與肝組織病理改變不同步，肝組織存在由輕微病變至早期肝硬化的系列慢性肝病譜，需要及時檢查

12、與干預治療。 4.3隱證型慢性乙型肝炎的證候相關(guān)因素主要包含年齡、血清ALT和肝組織病理分度三個方面。 第二部分隱證型慢性乙型肝炎的隱證機制研究 1目的 探討隱證型慢性乙型肝炎的證候隱匿機制，為制定中醫(yī)治法治則提供理論依據(jù)。 2方法 2.1運用中醫(yī)正邪理論分析慢性乙型肝炎的發(fā)病機制和抗病毒治療效應(yīng)：HBV感染后的發(fā)病與清除主要取決于人體正氣的盛衰及對邪氣的反應(yīng)狀態(tài)，正邪斗爭的形式和結(jié)果決定

13、疾病的發(fā)展方向，正氣不足是HBV感染慢性化的內(nèi)在因素，慢性乙型肝炎患者普遍處于正氣不足、驅(qū)邪無力的病理狀態(tài)，慢性乙型肝炎的病程中，“正氣”與“邪氣”的盛衰水平在相互斗爭中可出現(xiàn)力量的對比消長，慢性乙型肝炎病程中常見的肝炎“靜息—發(fā)作—再靜息”的模式就是“正氣”與“邪氣”相互斗爭的過程。 2.2提出假說：HBV感染后的發(fā)病形式取決于人體正氣的盛衰及對邪氣HBV的應(yīng)答強度，慢性乙型肝炎既有經(jīng)典的濕熱中阻、肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛

14、和瘀血阻絡(luò)等臨床表現(xiàn)，也有癥狀“沉默”的隱證表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)的差異性與正氣對HBV的應(yīng)答強度相關(guān)，外在的臨床證候為正氣對邪氣的顯性應(yīng)答，內(nèi)在的血清ALT及肝組織病理改變?yōu)檎龤鈱π皻獾碾[性應(yīng)答。隱證型慢性乙型肝炎患者臨床僅表現(xiàn)為隱性應(yīng)答，其顯性應(yīng)答的缺失與正氣對邪氣的應(yīng)答強度不足相關(guān)。 2.3尋找臨床證據(jù)：根據(jù)隱證相關(guān)因素的回歸分析結(jié)果及正氣應(yīng)答假說，以隱證型慢性乙型肝炎的臨床研究資料為基礎(chǔ)，將原對照組208例非隱證組患者還原為經(jīng)

15、典的濕熱中阻證(44例)、肝郁脾虛證(90例)、肝腎陰虛證(31例)、脾腎陽虛證(4例)和瘀血阻絡(luò)證(39例)等五個對照組，分別與隱證組兩兩比較ALT、AST、HBVDNA定量、肝組織病理分級及纖維化分期。統(tǒng)計方法同前。 3結(jié)果 在血清ALT和AST方面，慢性乙型肝炎隱證組以1～10ULN居多，分別為83.72％(108/129)、77.52％(100/129)，與濕熱中阻組比較差異有極顯著性意義(P=0.000)，而與

16、其它四組比較均無顯著性差異；在HBVDNA定量方面，隱證組與所有五個經(jīng)典對照組的分層比較差異均無顯著性意義；在肝組織病理炎癥分級方面，隱證組以G1、G2為主(62.01％，80/129)，與肝郁脾虛組相比差異均無顯著性意義(P=0.223)，而與其它四組的比較均有極顯著差異(P=0.000，P=0.000，P=0.001，P=0.000)；在肝組織病理纖維化方面，顯示隱證型多處于病程的早期(S0、S1、S2共占78.29％，101/12

17、9)，與肝郁脾虛組相比差異無顯著性意義(P=0.080)，而與其它四組的比較均有極顯著差異(P=0.000，P=0.000，P=0.010，P=0.000)。 4結(jié)論 4.1隱證型慢性乙型肝炎隱性應(yīng)答表現(xiàn)為正氣對HBV應(yīng)答較活躍，正氣累積應(yīng)答強度相對較低，顯性應(yīng)答缺如。 4.2慢性乙型肝炎隱證型可能是肝郁脾虛證的前期階段。 4.3隱證型慢性乙型肝炎證候隱匿的機制包括三個方面：一是隱證型患者體內(nèi)正氣對HBV