苦參堿磺酸鹽的合成及其藥理學(xué)研究.pdf

1、苦參堿是傳統(tǒng)中藥苦參Sophora flavescens Ait的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗病毒、抗心律失常、抑菌抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性，臨床上主要用于慢性肝炎、過敏性皮炎、婦科疾病及心血管疾病的治療。由于該類化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定毒副作用，嚴(yán)重者可致死亡，限制了其作為治療藥物的開發(fā)。因此對苦參堿類塵物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期達(dá)到降低毒性、增強(qiáng)藥理活性的目的，對苦參堿類生物堿的應(yīng)用開發(fā)具有重要意義。
　　 本課題運(yùn)用定量構(gòu)效

2、關(guān)系(QSAR)設(shè)計低毒性苦參堿衍生物13a-磺酸鈉苦參堿，建立半數(shù)致死量(LD50)與C13、N4、C12周圍的電子云密度等電化學(xué)參數(shù)的QSAR模型：lg(1/LD50)=13.617×E(C13)-16.282×E(N4)-43.210×E(C12)-11.321，(n=5，R=0.921，R2=0.848，F(xiàn)=1.855)，通過該回歸方程對目標(biāo)化合物進(jìn)行毒性預(yù)測，得到該化合物的LD50值222024.714mg/kg。
　　

3、 目標(biāo)化合物的合成以槐果堿為原料，經(jīng)亞硫酸氫鈉加成磺化制得，收率為82.6％，純度大于98％。通過紫外光譜、紅外光譜、核磁共振光譜和質(zhì)譜的分析，驗(yàn)證所得產(chǎn)物即為目標(biāo)化合物，與苦參堿、槐果堿相比，產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)中增加了一個磺酸基。對所得產(chǎn)物進(jìn)行小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)，口服給藥時最大耐受劑量(MTD)大于10000mg/kg，屬無毒范圍；靜脈給藥時MTD大于5000mg/kg，亦屬實(shí)際無毒范圍，基本符合QSAR模型的預(yù)測結(jié)果。
　　 微

4、量肉湯稀釋法測定苦參堿、槐果堿、13a-磺酸鈉苦參堿三種化合物的抑菌活性。結(jié)果顯示13a-磺酸鈉苦參堿對變形桿菌的抑制效果優(yōu)于苦參堿和槐果堿，其MIC值為0.2μg/mL，苦參堿、槐果堿分別為128μg/mL和32μg/mL；對大腸桿菌的抑制作用差別不大，槐果堿約為8μg/mL，而13a-磺酸鈉苦參堿和苦參堿均為4μg/mL；但對白色念珠菌和假絲酵母菌均無抑制作用。
　　 實(shí)驗(yàn)采用HPLC法研究13a-磺酸鈉苦參堿在大鼠體內(nèi)的藥

5、代動力學(xué)。色譜條件為：色譜柱：Shim-pack VP-ODS C18，(150 L×4.6，5μm，5 cm預(yù)柱)；流動相：甲醇-0.02 mol/L乙酸銨水溶液-三乙胺(30∶70∶0.04，v/v/v)；流速1mL/min；檢測波長220nm；柱溫40℃；進(jìn)樣量：20μL。用DAS2.1.1藥動學(xué)程序處理13a-磺酸鈉苦參堿的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)對，得到藥動學(xué)參數(shù)Cmax為54.8479 mg·L-1，Tmax為0.475 h，t1