mTOR及elF4E在Ⅰa期～Ⅲa期肺鱗癌組織中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、背景及意義
　　 20世紀(jì)初肺癌(lung cancer)還是一種罕見(jiàn)的疾病,隨著人類(lèi)平均壽命的延長(zhǎng),由于吸煙、工業(yè)污染增長(zhǎng),從20世紀(jì)中葉開(kāi)始肺癌的發(fā)病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng),世界衛(wèi)生組織報(bào)告肺癌和艾滋病將是21世紀(jì)危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的兩種疾病。我國(guó)衛(wèi)生部2008年5月公布的數(shù)據(jù)表明,無(wú)論在男性或者女性,我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率均居各種惡性腫瘤首位。依病理及臨床特點(diǎn)不同肺癌分小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSC

2、LC),NSCLC占肺癌總數(shù)的80-85％,治療上采取以手術(shù)為主的綜合治療。在外科手術(shù)病例中肺鱗癌占50％-70％,在治療上采用以手術(shù)為主綜合治療,但術(shù)后5年生存率20％-50％。
　　 隨著對(duì)腫瘤發(fā)生分子生物學(xué)特性的深入了解,信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的缺陷和異?；罨c腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系己成為腫瘤分子生物學(xué)的研究熱點(diǎn),同時(shí)通過(guò)干預(yù)信號(hào)傳導(dǎo)途徑治療腫瘤也成為生物治療的新興領(lǐng)域,針對(duì)腫瘤發(fā)展特異性的生物環(huán)節(jié)的分子靶向治療逐漸被人們所重視

3、。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)途徑被認(rèn)為是新近發(fā)現(xiàn)但居多種信號(hào)途徑中心地位的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。mTOR信號(hào)通路處于生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié),參與多種病理和生理過(guò)程,在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖、遷移和存活上扮演了重要角色,已經(jīng)成為目前腫瘤專家的關(guān)注焦點(diǎn)。這在乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)瘤等的研究中已經(jīng)得到了證實(shí)。
　　 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of

4、rapamycin,mTOR)是一種進(jìn)化上高度保守的非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,屬于磷酸肌醇激酶(phosph-atidylinositol kinase-related protein kinase,PIKK)家族,分子量289 kDa,含2,549個(gè)氨基酸。受上游刺激因子如生長(zhǎng)因子、胰島素、營(yíng)養(yǎng)因子、壓力等激活后的mTOR引起其下游真核細(xì)胞啟動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白1(4E binding protein,4EBP1)的磷酸化,導(dǎo)致4E

5、BP1從mRNA的5’cap的真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)因子4E(eukaryotictranslation initiation factor4E,e1F4E)釋放出來(lái),此時(shí)e IF4E可與e IF4G,e IF4B,eIF4A結(jié)合為e IF4F。由于eIF4E的表達(dá)增高,可導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1、Rb蛋白、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶等這一類(lèi)mRNA5’端非翻譯區(qū)調(diào)控因子的活性升高,促使mRNA

6、的翻譯增強(qiáng),使細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換,調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝。本課題運(yùn)用免疫組化方法研究人肺癌組織中哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及其下游蛋白真核細(xì)胞啟動(dòng)因子4E(e1F4E)的表達(dá)情況,分析它們表達(dá)與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系,探討肺鱗癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制,為臨床上對(duì)肺鱗癌進(jìn)行分子靶向治療提供理論依據(jù)。
　　 材料和方法：
　　 選取經(jīng)手術(shù)切除的有完整資料且經(jīng)病理證實(shí)的肺鱗癌80例,每例均取癌灶、淋巴結(jié)。同時(shí)選取癌旁及肺非癌

7、病變組織各10例做為對(duì)照組。80例肺鱗狀細(xì)胞癌中男性共64例,女性共16例,年齡36～75歲,平均年齡59.4+9.1歲。按照2009版最新UICC pTNM分期,80例肺鱗狀細(xì)胞癌患者中Ⅰ期21例,Ⅱ期46例,Ⅲ期13例。其中15例未見(jiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移65例中,多于2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的是53例。腫塊直徑<5cm的是46例,腫塊直徑》5cm的34例。采用免疫組化SP法,以PBS液代替一抗做陰性對(duì)照,以已知腫瘤標(biāo)志物做陽(yáng)性對(duì)照,

8、同時(shí)采用組內(nèi)對(duì)照。采用雙盲法由兩位病理科醫(yī)師計(jì)分進(jìn)行結(jié)果判定。應(yīng)用SPSS15.0版本統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行x2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)和Spearman相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.050。
　　 結(jié)果：
　　 1 mTOR和e1F4E定位于細(xì)胞質(zhì),部分位于細(xì)胞膜,陽(yáng)性染色為淡黃色、棕黃色或棕褐色。
　　 2 mTOR和e1F4E的表達(dá)率分別是52.5％和75％,均顯高于對(duì)照組(P<0.05),二者在癌旁正常組織與

9、肺非癌病變組織中的表達(dá)無(wú)差別。
　　 3肺鱗癌組織中mTOR和e1F4E的表達(dá)和腫瘤的病理分化程度、腫瘤大小、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。二者的表達(dá)與臨床分期的關(guān)系為:Ⅰa和Ⅰb,Ⅱa和Ⅱb,Ⅰ期與Ⅱ期及Ⅱ期與Ⅲa期表達(dá)無(wú)差別(P>0.05),Ⅰ期與Ⅲa期間有明顯差別(P<0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多少無(wú)關(guān)。和患者性別、年齡、吸煙無(wú)關(guān)。
　　 4 mTOR和e1F4E的相關(guān)性Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)顯示肺鱗癌中mTOR和e1