ABR功能決定大鼠心肌梗死預(yù)后的機(jī)制研究.pdf

1、心肌梗死(myocaridalinfarction，MI)，是心血管系統(tǒng)的常見多發(fā)疾病之一，是人類生命的一大殺手。雖然目前已有許多救治措施，使其急性期的死亡率明顯下降，但是，如何進(jìn)一步提高急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction，AMI)后幸存者的生存率(降低死亡率)仍然是個(gè)大問題。早年人們發(fā)現(xiàn)，室性早搏(ventricularprematurecomplex，VPC)是心肌梗死后幸存患者猝死的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，

2、人們認(rèn)為對心肌梗死后患者進(jìn)行抗心律失常治療或許能改善其長期生存率。但80年代進(jìn)行的CAST臨床試驗(yàn)，卻令人深感沮喪地發(fā)現(xiàn)，對VPC具有良好臨床療效的恩卡尼和氟卡尼非但沒有改善MI患者的長期預(yù)后，反而明顯增加患者的死亡率。所以時(shí)至今日，對改善MI的預(yù)后依然沒有有效的藥物干預(yù)手段。所以我們有必要繼續(xù)尋找決定MI預(yù)后的重要因素，并在此基礎(chǔ)上找出防治的新策略，盡快使改善MI患者的預(yù)后成為可能。 動(dòng)脈壓力感受性反射(arterialbar

3、oreceptorreflex，ABR)功能，是心血管系統(tǒng)活動(dòng)最重要的自身調(diào)節(jié)機(jī)制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ABR功能異常參與多種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程，對ABR功能的研究越來越得到人們的重視。1988年，LaRovere及Schwartzs實(shí)驗(yàn)組分別在病人及犬模型上得到了ABR功能較低的病人(犬)心肌梗死后易發(fā)生心性死亡。由此我們想到，改善ABR功能有望成為改善MI預(yù)后的一個(gè)新靶點(diǎn)。本課題主要對ABR功能決定MI預(yù)后的機(jī)制進(jìn)行探討，以找

4、到新的改善ABR功能的藥物靶點(diǎn)，進(jìn)一步研究改善ABR功能能否提高M(jìn)I的長期生存率。 第一部分在大鼠MI模型上驗(yàn)證“ABR功能可以決定MI大鼠預(yù)后”。SAD-AMI模型中，LAD結(jié)扎4小時(shí)內(nèi)大鼠死亡率SAD+AMI組明顯高于AMI組(34.5％vs15.4％)；SAD-CMI模型中，LAD結(jié)扎后24小時(shí)內(nèi)死亡率SAD+CMI組顯著高于CMI組(52％vs41.3％)。47只大鼠LAD結(jié)扎造成MI模型，觀察其自然生存時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

5、BRS-L組(BRS＜0.35ms/mmHg)大鼠MI6個(gè)月及18個(gè)月的死亡率均顯著高于BRS-H(BRS＞0.5ms/mmHg)組。 第二部分主要對ABR功能決定大鼠MI預(yù)后的機(jī)制進(jìn)行探討。 MI后病人通常因?yàn)槠涫倚孕穆墒С?、心力衰竭、心臟破裂、心源性休克等并發(fā)癥造成心性猝死，是其預(yù)后不良的主要原因。 第一分題對影響MI預(yù)后常見并發(fā)癥做了探討，研究ABR功能對MI后心律失常、心功能及心室重構(gòu)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

6、 1)心律失常：SAD-AMI大鼠模型中，LAD結(jié)扎4小時(shí)內(nèi)，SAD+AMI組發(fā)生室速的概率顯著高于AMI組(分別為86.2％vs65.4％，p＜0.05)、室顫(分別為65.5％vs30.1％，p＜0.01)及致死性室顫(分別為65.5％vs30.1％，p＜0.01)的發(fā)生率也同樣高于AMI組。 BRS分層模型中，LAD結(jié)扎后24小時(shí)內(nèi)，BRS-L組的各種室性心律失常的總發(fā)生率為(18.5％，5/27)，顯著低于與BRS

7、-H組(9.09％，2/22)。 2)心功能：ABR功能低下的大鼠心肌梗死一個(gè)月后，BRS-L組心功能各指標(biāo)，表示心臟收縮功能的LVSP和dp/dt均顯著高于BRS-L組；而表示心臟舒張功能的LVEDP和-dp/dr及均顯著低于BRS-L組。 梗死面積BRS-L組與BRS-H組無差異，心功能的差別與此無關(guān)。 3)心室重構(gòu) BRS-L組心室變薄率(thinningratio，a/n)顯著低于BRS-H組，左

8、心室相對重量(LVRW)，BRS-L組顯著高于BRS-H組。ABR功能低下時(shí)，心肌重構(gòu)更明顯。 這部分的研究得出，ABR功能低下的大鼠MI后室性心律失常的發(fā)生率顯著增高、心功能下降更明顯、心室重構(gòu)更顯著。 進(jìn)一步分析這些并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)，心肌重構(gòu)、心肌電重構(gòu)及神經(jīng)重構(gòu)等原因影響MI后心律失常的發(fā)生；MI后心肌重構(gòu)受到神經(jīng)內(nèi)分泌因素(NE)、RAS活性、炎癥損傷、心肌凋亡等的影響；而心臟自主神經(jīng)平衡狀態(tài)、梗死面積(心

9、臟氧供需不平或炎癥劇烈導(dǎo)致梗死面積增大)，心室順應(yīng)性(心肌重構(gòu)，也有炎癥參與調(diào)節(jié))等是影響MI后心肌收縮舒張功能的因素。綜合上述因素，我們發(fā)現(xiàn)這些因素之間形成了一個(gè)相互作用的網(wǎng)絡(luò)，炎癥與自主神經(jīng)張力是幾種并發(fā)癥發(fā)生的共同作用通路。ABR功能是以交感迷走神經(jīng)功能為基礎(chǔ)的，加之近年提出的“膽堿能抗炎通路”，將神經(jīng)系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)聯(lián)系起來。這提示，心臟自主神經(jīng)支配與炎癥反應(yīng)可能是ABR功能發(fā)揮其決定作用的交匯點(diǎn)。所以，本文進(jìn)一步的機(jī)制研究圍繞神

10、經(jīng)重構(gòu)、炎癥機(jī)制與凋亡展開。 第二分題采用采用免疫組化方法，檢測BRS-L組及BRS-H組大鼠MI一月后梗死中心區(qū)、周邊帶及未受累區(qū)域交感神經(jīng)末梢及迷走神經(jīng)末梢的分布，探討ABR功能對MI后心臟交感/迷走神經(jīng)再分布的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后一月，梗死中心區(qū)、周邊帶及未梗死區(qū)交感神經(jīng)再生BRS-L組較BRS-H組明顯增強(qiáng)且增生紊亂；迷走神經(jīng)在梗死后一月，各區(qū)均低于sham組，BRS-L明顯少于BRS-H組。總的結(jié)果是BRS-L組

11、的心臟交感神經(jīng)分布密度顯著高于BRS-L組，而迷走神經(jīng)低于BRS-H組，使心肌交感/迷走神經(jīng)失衡更明顯。 第三分題采用放免測定法及real-timePCR法分別測定MI大鼠血清及心肌TNF-α、IL-6含量及mRNA表達(dá)。結(jié)果MI四小時(shí)及一個(gè)月，均見ABR功能低下大鼠心肌組織炎癥反應(yīng)明顯高于ABR功能正常大鼠。 第四分題采用TUNEL法測定MI大鼠心肌細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示，ABR功能低下組大鼠心肌非梗死區(qū)、梗死周邊區(qū)及