硝苯地平緩釋片在健康志愿受試者體內(nèi)的生物利用度和生物等效性研究.pdf

1、目的：研究硝苯地平緩釋片（天津太平洋制藥有限公司研制）在健康志愿受試者體內(nèi)的藥代動力學(xué)及其相對生物利用度；并與市售硝苯地平緩釋片（揚子江藥業(yè)集團江蘇制藥有限公司生產(chǎn)）比較，評價其生物等效性
　　 方法：本實驗采取雙周期、自身交叉給藥設(shè)計。22名男性健康志愿受試者，隨機分成兩組，一組服用受試制劑，另一組服用參比制劑，兩周后交叉服藥。
　　 服藥前禁食過夜，于次日早晨空腹，服藥用200ml溫水送服。服藥后2h定量飲水，4h食

2、用統(tǒng)一餐。
　　 單次給藥：22名健康志愿受試者禁食12h后，于早晨8點一次口服受試制劑或參比制劑20mg。采血時間點為服藥前、服藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、15、24和36h，每人每次采血4ml。
　　 多次給藥：22名健康志愿受試者第1、2、3、4、5、6、7d早晨8點連續(xù)口服受試制劑或參比制劑，每次20mg，第4、5、6、7d服藥前自肘靜脈采血4ml，第7d服藥后0.5、1、2、3、4、5、

3、6、8、10、12、15、24和36h靜脈采血，每人每次采血4ml。
　　 多次給藥采血后，經(jīng)清洗期兩周，交叉服用另一制劑。按上述方法采血后分離血漿，-20℃保存待測。
　　 采用液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS/MS）法，在色譜條件：色譜柱：Agilent Zorbax XDB-C18，5μm，（50×4.6）mm（L×ID）；柱溫：35℃；流動相：乙腈：20mmol甲酸銨（含0.5％甲酸）=70：30（v：v）；流速：0.4 m

4、l·min-1；內(nèi)標：100 ng·ml-1鹽酸尼卡地平乙腈溶液。質(zhì)譜條件ESI離子源；正離子檢測；噴霧電壓2500v；鞘氣45psi；輔助氣1.5 L·min-1；source CID：8 V；毛細管溫度：300℃。掃描方式：SRM；碰撞（CID）電壓：10 eV（硝苯地平m/z347.1→315.1）和26eV（內(nèi)標尼卡地平m/z480.2→315.1）；碰撞氣（Ar）壓力：0.8 mTorr。測定受試者不同時間的血藥濃度值，繪制血

5、藥濃度-時間曲線。
　　 根據(jù)受試者不同時間的血藥濃度數(shù)據(jù)求出其均值及標準差。計算出每位受試者硝苯地平的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（Tmax和Cmax采用實測值，AUC用統(tǒng)計矩法計算，其它參數(shù)用Das2.0程序計算）及生物利用度，并進行生物等效性評價
　　 結(jié)果：
　　 1.單次給藥：
　　 22名健康志愿受試者分別口服硝苯地平緩釋片受試制劑或參比制劑20mg后血漿中硝苯地平的藥動學(xué)參數(shù)Tmax分別為（2.8±0

6、.7）和（3.0±0.5）h，Cmax分別為（57.2±16.0）和（52.0±15.5）ng·ml-1，t1/2b分別為（6.8±2.0）和（6.2±1.2）h，用梯形法計算，AUC0-36h分別為（354.1±119.4）和（350.3±102.2）ng·h·ml-1；AUC0-∞分別為（362.6±123.1）和（357.2±107.2）ng·h·ml-1，相對生物利用度F平均為（100.7±16.0）％。
　　 Tmax

7、經(jīng)非參數(shù)（Wilcoxon）檢驗，兩制間劑無差異；藥動學(xué)參數(shù)（Cmax，AUC0-t）經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析，并用雙單側(cè)t檢驗和（1-2a）置信區(qū)間法進行生物等效性評價。結(jié)果顯示：受試制劑AUC0-t的95％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的93.5％-105.8％，受試制劑AUC0-∞的95％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的94.1％-106.3％，受試制劑Cmax的95％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的101.7％-119.4％，兩制劑間差異無

8、統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 2.多次給藥
　　 22名健康志愿受試者以每天20mg的劑量口服硝苯地平緩釋片受試制劑或參比制劑，連續(xù)給藥7天，達穩(wěn)態(tài)的藥代動力學(xué)參數(shù)分別為：Tmax為（2.6±0.8）和（3.2±0.9）h，Cmax分別為（59.4±25.3）和（57.2±17.7）ng·ml-1；t1/2b分別為
　　 Tmax經(jīng)非參數(shù)（Wilcoxon）檢驗，兩制劑間無差異；藥動學(xué)參數(shù)（Cmax，AUC0-t）經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)

9、換后進行方差分析，并用雙單側(cè)t檢驗和（1-2a）置信區(qū)間法進行生物等效性評價。結(jié)果顯示：受試制劑與參比制劑相比，受試制劑AUCss的95％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的91.4％-103.6％，受試制劑Cmax的95％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的92.6％-110.4％，兩制劑間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)論：綜合單次給藥和多次給藥實驗結(jié)果，可以判定受試制劑硝苯地平緩釋片（天津太平洋制藥有限公司研制，規(guī)格：10mg/片，批號：07