腎小管周毛細(xì)血管損傷在原發(fā)性惡性高血壓腎損害中意義的初步觀察.pdf

1、研究背景：
　　 惡性高血壓（Malignant Hypertension，MHT）主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的高血壓(舒張壓≥130mmHg)，常伴有雙側(cè)眼底出血和/或滲出，伴或不伴視乳頭水腫；因其起病急，進(jìn)展快，預(yù)后差而受到廣泛關(guān)注。惡性高血壓常累及多個(gè)靶器官，其中腎臟受累比例高達(dá)63％-90%。有關(guān)原發(fā)性惡性高血壓腎損害臨床病理與預(yù)后相關(guān)性的研究并不多，有限的幾項(xiàng)研究，或者病例數(shù)較少，或者沒有腎臟病理資料，結(jié)論也不甚一致。近年來的研究

2、提示腎小管周毛細(xì)血管（Peritubular Capillary，PTC）和腎臟病理改變、腎功能惡化程度有較好的相關(guān)性，但是目前尚未見在惡性高血壓腎損害的病例中報(bào)道。在惡性高血壓的起病過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS）的活化有重要作用；腎素是RAAS激活的第一步限速酶，90%由腎臟球旁器分泌，但是具體活化機(jī)制研究不多。RAAS的激活和PTC的減少等都

3、可能導(dǎo)致或加重腎臟缺氧，啟動(dòng)缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-Inducible Factor，HIF)，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)，但在惡性高血壓腎損害中情況不明。本研究回顧性地分析52例病理資料完整的原發(fā)性惡性高血壓腎損害的臨床、病理特點(diǎn)，評(píng)價(jià)PTC缺失對(duì)腎功能和預(yù)后的影響，觀察腎臟局部腎素表達(dá)細(xì)胞的特點(diǎn)，了解HIF-1α表達(dá)情況，為進(jìn)一步研究發(fā)病機(jī)制和潛在的干預(yù)措施提供一些線索。
　　 研究目的：
　　 1．回顧性觀察

4、原發(fā)性惡性高血壓腎損害病人的臨床和病理特點(diǎn)，初步分析影響預(yù)后的相關(guān)因素；
　　 2．觀察惡性高血壓病例腎臟PTC缺失的情況，分析其和臨床指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)性；
　　 3．初步觀察惡性高血壓病例腎臟局部的腎素和HIF-1α表達(dá)特點(diǎn)，觀察二者與PTC缺失、臨床病理的相關(guān)性。
　　 研究方法：
　　 從2003年1月至2012年3月間在北京協(xié)和醫(yī)院住院的病人中選出52例經(jīng)腎活檢確診的、臨床資料完整的原發(fā)性惡性高血

5、壓腎損害病例，收集其臨床、病理及隨訪資料；定義長(zhǎng)期透析(≥3個(gè)月)或死亡為終點(diǎn)事件。對(duì)腎小球、腎小管間質(zhì)及腎臟血管病變進(jìn)行半定量分析；行CD34（小血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)記）免疫組化染色(n=35)，評(píng)價(jià)PTC缺失程度與對(duì)照組（良性腎硬化組17例、腎小球輕微病變組19例）的差異。行腎素和HIF-1α免疫組化染色；對(duì)腎組織進(jìn)行α-SMA和腎素的免疫熒光雙染，觀察腎臟局部腎素和HIF-1α的表達(dá)情況。統(tǒng)計(jì)方法：連續(xù)變量以均值士標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示

6、，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示。統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS19.0軟件(IBM，USA)。主要統(tǒng)計(jì)方法包括t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、單因素相關(guān)分析和COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型等。
　　 研究結(jié)果：
　　 1．原發(fā)性惡性高血壓腎損害病例的臨床病理特點(diǎn)
　　 52例病人中以男性為主（男/女12:1），平均年齡為34.0±8.2歲（18-52歲），血壓最高值為收縮壓230.4±25.0mmHg，舒張壓156.4±20.6mmHg。血肌酐(Scr)為4

7、86.8±375.7μmol/L，24小時(shí)尿蛋白定量(24hUpro)為1.87±1.50g/24h，21.1%患者需透析支持。病理提示存在不同程度的腎小球硬化；腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化比例為56±20%;微動(dòng)脈病變以血管閉塞(24.3%)、內(nèi)皮粘液樣水腫(22.4%)和彈力纖維增生(22.1%)多見。腎小管間質(zhì)病變與腎小球硬化、微動(dòng)脈病變比例及微動(dòng)脈閉塞比例、Scr、24hUpro正相關(guān)；微動(dòng)脈閉塞比例與Scr正相關(guān)。出院時(shí)病人血肌酐和

8、血壓控制率均顯著改善(P＜0.001)。39例長(zhǎng)期隨訪病例的平均隨訪時(shí)間29.1±30.1個(gè)月，腎臟存活和達(dá)終點(diǎn)各18例，其中1例死亡,3例失訪，1年、3年和5年累積腎臟生存率分別為65%、55%和50%。
　　 2．原發(fā)性惡性高血壓腎損害病例的腎小管周毛細(xì)血管損傷
　　 PTC面積占皮質(zhì)比例為2.27±0.74%,顯著低于輕微病變組(3.75±0.79%，P＜0.001)和良性腎硬化組（2.85±0.51%，P=0.0

9、25）。PTC面積比例與血肌酐、是否需透析負(fù)相關(guān)。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型提示PTC面積減少(RR=13.21，95%CI(1.50，116.69)，P=0.020）和CKD分期(RR=4.38，95%CI(1.46，13.15)，P=0.008)是腎臟不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 3．原發(fā)性惡性高血壓腎損害病例的腎素、HIF-1α表達(dá)情況
　　 原發(fā)性惡性高血壓病例腎臟局部腎素表達(dá)水平顯著高于良性腎硬化組和腎小球輕微病變組

10、，但HIF-1α表達(dá)強(qiáng)度無顯著性差異。胚胎期間表達(dá)腎素的血管平滑肌細(xì)胞重新分泌腎素的再募集可能是RAAS活化的機(jī)制。
　　 研究結(jié)論：
　　 1．原發(fā)性惡性高血壓患者腎臟受累嚴(yán)重，腎臟缺血性改變突出，現(xiàn)有血管病變的指標(biāo)與臨床相關(guān)性欠佳；
　　 2．腎臟PTC缺失與臨床指標(biāo)相關(guān)性好，且可預(yù)測(cè)腎臟的長(zhǎng)期結(jié)局；
　　 3．腎臟局部腎素表達(dá)強(qiáng)度的升高可能和腎素分泌細(xì)胞再募集有關(guān)，沒有觀察到局部HIF-1α的異常表