多種生化標(biāo)志物與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是最常見(jiàn)的血管病變，是冠心病及缺血性腦血管病發(fā)生的主要原因，其所導(dǎo)致的心腦血管疾病是目前世界上發(fā)病率、致殘率及死亡率最高的疾病。傳統(tǒng)上，習(xí)慣把動(dòng)脈管腔的狹窄程度作為預(yù)測(cè)急性心腦血管事件發(fā)生的重要指標(biāo)，然而臨床病例的觀察卻發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈狹窄的程度與急性冠狀動(dòng)脈綜合征及急性缺血性腦卒中的發(fā)生并不成平行的關(guān)系。越來(lái)越多的研究表明，急性心腦血管事件的發(fā)生不僅取決于動(dòng)脈管腔的狹窄程度，更重要的因素是動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊（易損斑

2、塊）的形成及發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosderosis，AS)斑塊不穩(wěn)定性導(dǎo)致的斑塊破裂、血栓形成和血管阻塞是引起急性心腦血管事件發(fā)生的主要原因。不穩(wěn)定斑塊（又稱(chēng)易損斑塊）是指有破裂傾向的、容易形成血栓的斑塊，目前國(guó)際上對(duì)不穩(wěn)定斑塊病理學(xué)特征的識(shí)別已達(dá)成共識(shí)，它的特點(diǎn)是有活躍的炎癥狀態(tài)、膠原含量減少，平滑肌細(xì)胞密度降低，廣泛的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞肥大細(xì)胞等）和一層薄的偏心性纖維帽、大的脂質(zhì)核心、斑塊裂損、鈣化結(jié)節(jié)、

3、血管外膜可見(jiàn)新生血管、斑塊內(nèi)出血、管腔狹窄大于90％等。
　　 明確易損斑塊的發(fā)生機(jī)制對(duì)于防止急性心腦血管事件的發(fā)生具有十分重要的理論及臨床意義。目前認(rèn)為血管壁炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化起始、進(jìn)展和終末階段（斑塊去穩(wěn)定性和斑塊破裂階段）中起關(guān)鍵性作用，炎癥機(jī)制在結(jié)構(gòu)性易損斑塊向功能性易損斑塊的轉(zhuǎn)化過(guò)程中扮演了重要作用。研究顯示在斑塊纖維帽的破裂部位或纖維帽的連接部有大量炎癥細(xì)胞存在，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等。這些形態(tài)學(xué)出現(xiàn)的原

4、因包括活化的內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，繼而產(chǎn)生與炎癥細(xì)胞相互作用的粘附分子如巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子等，進(jìn)而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的激活和增殖，最終通過(guò)降解纖維帽的基質(zhì)成分使動(dòng)脈硬化斑塊變得更加脆弱。局部的炎癥反應(yīng)促進(jìn)了不穩(wěn)定斑塊的形成與破潰，在此基礎(chǔ)上血小板活化及纖維蛋白原介導(dǎo)導(dǎo)致了血栓形成。組織病理學(xué)研究顯示易損斑塊的脂質(zhì)核內(nèi)含有許多細(xì)胞因子、組織因子、腫瘤壞死因子等多種炎性標(biāo)記物，外周血中高水平的炎癥標(biāo)記物與局部血栓的形成密切

5、相關(guān)。
　　 目前評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性的檢查主要是影像學(xué)檢查和生化標(biāo)志物的檢測(cè)，不穩(wěn)定斑塊的影像學(xué)檢測(cè)方法多種多樣，如多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層成像(Multi-sliceSpiralComputedTomography，MSCT)、電子束計(jì)算機(jī)斷層成像(ElectronBeamComputedTomography，EBCT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(PositronEmissionComputedTomography，PET)、高分辨率核

6、磁共振成像(MagneticResonanceImaging，MRI)、冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CoronaryAngiography，CAG）、血管內(nèi)超聲成像（IntravascularUltrasound，IVUS）、光學(xué)相干斷層成像(OpticalCoherenceTomography，OCT)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)血管鏡(CoronaryAngioscopy，CAS)等，血管內(nèi)超聲((IV)US)在評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，血管內(nèi)超

7、聲((IV)US)能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)動(dòng)脈血管狹窄情況，斑塊的性質(zhì)，斑塊的大小、組成，纖維帽厚度，脂質(zhì)核的大小，斑塊破裂與否及血栓的形成情況等，目前主要用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的血管檢查。但因其為有創(chuàng)技術(shù)，有一定的并發(fā)癥且價(jià)格昂貴，尚不能廣泛開(kāi)展，因此有效評(píng)價(jià)易損斑塊的無(wú)創(chuàng)性檢查如生化標(biāo)志物的檢測(cè)越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。尤其需要簡(jiǎn)單實(shí)用的反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性方面的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以指導(dǎo)治療，并且在急性心腦血管事件發(fā)生之前篩選高危病人進(jìn)行有針對(duì)性

8、及強(qiáng)化性的治療。
　　 目的：本研究從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成機(jī)制方面如氧化應(yīng)激、炎癥、凝血及免疫反應(yīng)等病理生理機(jī)制，選取能反映這些改變的丙二醛(MDA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、纖維蛋白原(FIB)、可溶性CD40配體(sCD40L)等生化標(biāo)志物與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，為早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性尋求更為特異的生化指標(biāo)及特異性治療奠定理論依據(jù)。
　　 方法：從南方醫(yī)院心血管內(nèi)

9、科收治的住院患者中，選取經(jīng)頸動(dòng)脈彩超檢查確診的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊者共計(jì)102例，根據(jù)彩色多普勒超聲結(jié)果分為動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊組、動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊組。同期選取我院體檢中心行頸動(dòng)脈彩超檢查的50例健康體檢者作為對(duì)照組（無(wú)斑塊組）。所有對(duì)象排除以下情況:急慢性感染和免疫反應(yīng)性疾病患者;惡性腫瘤患者;1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史者;嚴(yán)重貧血、出凝血性疾病患者;嚴(yán)重肝腎功能不全者;心功能Ⅲ-Ⅳ級(jí)患者;進(jìn)行過(guò)或正在進(jìn)行類(lèi)固醇治療者;急性冠脈綜合征及

10、急性腦缺血性疾病患者。詳細(xì)收集記錄每一研究對(duì)象的臨床資料，包括患者的一般情況，如入院時(shí)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、確診的高血壓病病史、糖尿病病史、冠心病病史、腦梗死病史。同時(shí)采集血標(biāo)本，分別測(cè)定3組入選對(duì)象的血漿丙二醛(MDA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6（IL-6）、纖維蛋白原(FIB)、可溶性CD40配體(sCD40L)水平，所得數(shù)據(jù)使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±

11、s)表示，組間差異用方差分析，方差齊性時(shí)，組間比較時(shí)采用q檢驗(yàn);方差不齊時(shí)，采用近似F檢驗(yàn)Welch法，組間差異采用比較方法DunnettT3;計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Spearsman直線相關(guān)，以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：3組研究對(duì)象的一般資料，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病及甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、總膽固醇水平等均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。不穩(wěn)

12、定斑塊組的CRP、IL-6、sCD40L水平均顯著高于穩(wěn)定斑塊組及對(duì)照組（P＜0.05），穩(wěn)定斑塊組的CRP、IL-6、sCD40L水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）;提示CRP、IL-6、sCD40L水平不僅與斑塊的形成相關(guān)，亦與斑塊的不穩(wěn)定顯著相關(guān)。不穩(wěn)定斑塊組及穩(wěn)定斑塊組的FIB、MDA水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），兩斑塊組的FIB、MDA水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示FIB、MDA水平與斑塊的形成有關(guān)，但與斑

13、塊的不穩(wěn)定無(wú)顯著相關(guān)。Spearsman相關(guān)分析顯示:動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿FIB水平等顯著性正相關(guān)(p=0.05)，但相關(guān)關(guān)系不密切(r=0.194);動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿CRP水平等顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，但相關(guān)關(guān)系并不密切（r=0.478）;動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿IL-6水平等顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，但相關(guān)關(guān)系并不密切(r=0.376);動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿MDA水平等顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，

14、但相關(guān)關(guān)系并不密切(r=0.257);動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指數(shù)與血漿sCD40L水平顯著性正相關(guān)(p＜0.05)，且相關(guān)性密切（r=0.748)。
　　 結(jié)論：1、生化標(biāo)志物CRP、IL-6、MDA、FIB及sCD40L水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)，血漿IL-6、CRP、sCD40L水平不但與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，而且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定方面扮演了重要的作用，而作為敏感性及特異性較高的生化標(biāo)志物，I