一些嘧啶并環(huán)類化合物在藥物開發(fā)中的應(yīng)用研究.pdf

1、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是藥物發(fā)現(xiàn)階段的關(guān)鍵步驟，是目前藥物化學(xué)研究中最活躍的一個(gè)領(lǐng)域?；趦?yōu)勢結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建小分子庫的理念吸引了藥物化學(xué)家越來越多的注意，并已成為藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。本論文工作主要圍繞一些嘧啶并環(huán)類化合物的合成方法學(xué)研究和多樣性導(dǎo)向的化合物庫設(shè)計(jì)與合成及其相關(guān)生物活性的評(píng)價(jià)來展開。第一部分：含有嘧啶并環(huán)結(jié)構(gòu)單元的活性化合物數(shù)目眾多，許多已上市及臨床階段的藥物分子中都含該結(jié)構(gòu)單元，是優(yōu)勢結(jié)構(gòu)之一。我們在合成廣譜抗真菌藥物伏立康

2、唑中間體6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶過程中，發(fā)現(xiàn)Pd-C/H2/NaHCO3體系能有效脫除嘧啶環(huán)上的氯原子。深入研究發(fā)現(xiàn)該體系能區(qū)域選擇性地優(yōu)先氫解諸多2，4-二氯嘧啶類化合物中的4-位氯原子，得到2-氯嘧啶類產(chǎn)物。初步的方法學(xué)研究表明Pd-C/H2/NaHCO3條件下區(qū)域選擇性氫解2，4-二氯嘧啶類化合物是現(xiàn)有的2-氯嘧啶類化合物制備方法的有效補(bǔ)充。在上述方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，我們設(shè)計(jì)并合成了三個(gè)具有2-3個(gè)不同反應(yīng)活性位點(diǎn)的嘧啶并環(huán)

3、砌塊A1-3，作為構(gòu)建該類小分子庫的起始原料。通過親核取代反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，砌塊A1依次與芳胺砌塊B1-5、仲胺砌塊C1-6和硼酸砌塊D1-10作用，基于盡可能拓展化學(xué)空間的多樣性導(dǎo)向原則，我們初步構(gòu)建了一個(gè)含80個(gè)化合物的嘧啶并環(huán)類小分子庫Library 1，并在蛋白激酶c-Met上對(duì)化合物的抑制活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果表明Library 1中的絕大部分化合物不是很好的c-Met抑制劑，其中LXY-78是活性最好的化合物，在濃度

4、為10μg/mL時(shí)，對(duì)c-Met的抑制率為47．8％。Library 1在腺苷受體上的評(píng)價(jià)工作仍在進(jìn)行之中。第二部分：S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）是一種在細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的酶，它催化腺苷同型半胱氨酸（AdoHcy）水解生成腺苷（Ado）和同型半胱氨酸（Hcy）。抑制SAHH將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)AdoHcy的蓄積，從而對(duì)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)產(chǎn)生反饋性抑制作用。與機(jī)體其它細(xì)胞相比，淋巴細(xì)胞的活化更依賴于這種由SAHH調(diào)控的甲基化作用，因而抑制SAHH

5、的活性，就有可能實(shí)現(xiàn)免疫抑制。與早期的SAHH不可逆抑制劑相比，DZ2002是近年來研究比較多的一種Ⅲ型可逆抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)DZ2002在有效降低不可逆抑制劑所固有的細(xì)胞毒性的同時(shí)，仍然保持了良好的酶抑制活性。DZ2002在一系列炎癥和自身免疫性疾病的動(dòng)物模型上都具有良好的預(yù)防和治療作用。DZ2002具有較高的治療指數(shù)，在毒性劑量和治療劑量間有較寬的距離，這些都提示DZ2002有可能發(fā)展成為高效低毒的新型免疫抑制劑。基于DZ2002的良

6、好的應(yīng)用前景，有必要對(duì)它的合成工藝進(jìn)行研究。我們以價(jià)廉易得的大宗化商品L-蘋果酸為手性原料，丙酮叉保護(hù)，硼烷選擇性還原4-位羧基到醇。所得醇轉(zhuǎn)化為對(duì)甲苯磺酸酯后，與商品化原料腺嘌呤偶聯(lián)，所得偶聯(lián)產(chǎn)物于甲醇中用乙酰氯處理，在脫去丙酮叉保護(hù)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)甲酯化反應(yīng)，得到目標(biāo)分子DZ2002。以L-蘋果酸計(jì)，經(jīng)5步反應(yīng)，重結(jié)晶后總收率為6．54%，所得樣品經(jīng)測試滿足臨床前研究的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)?；谏鲜龊铣陕肪€，我們首次報(bào)道了DZ2002的比旋光值和

7、ee值，為今后進(jìn)一步的工藝優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。DZ2002小試工藝合成路線簡潔，所用原料成本低，反應(yīng)條件溫和，后處理方便，易于放大。為了進(jìn)一步考察手性與DZ2002生物活性的關(guān)系，我們設(shè)計(jì)并合成了DZ2002的三個(gè)相關(guān)異構(gòu)體?；钚詼y試結(jié)果顯示，四個(gè)化合物中DZ2002的酶抑制活性最強(qiáng)(IC50=21．2．μM，Table 3-1)，SAHH抑制活性順序依次為：（S）-DZ2002＞（Rac）-DZ2002＞（R）-DZ2002＞（Keton