病毒樣顆粒中衣殼粒分子能學(xué)的分子動(dòng)力學(xué)解析.pdf

1、病毒樣顆粒(virus-like particle,VLP)是由病毒衣殼結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)自組裝而形成的空心納米顆粒,在疫苗、基因治療、藥物載體和材料科學(xué)等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。然而病毒樣顆粒自組裝效率不高且結(jié)構(gòu)調(diào)控難度大,限制其設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和應(yīng)用。因此,本文通過全原子模型的分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)合分子力學(xué)-泊松-玻爾茲曼方程-表面積計(jì)算(molecular mechanics-Poisson-Boltzmann surface area，MM-PB

2、SA)自由能分解,展示鼠多瘤病毒樣顆粒自組裝的初始階段,考察此過程的能量變化,尤其關(guān)注衣殼粒的結(jié)合自由能以研究衣殼粒內(nèi) VP1結(jié)合的調(diào)控因素,從而為自組裝過程的控制和優(yōu)化提供理論基礎(chǔ)。
　　本文首先根據(jù)自組裝實(shí)驗(yàn)條件構(gòu)建鼠多瘤病毒衣殼粒以及模擬體系的全原子模型,考慮純水、穩(wěn)定溶液、組裝溶液、聚集溶液等四種溶液條件。然后,利用分子動(dòng)力學(xué)模擬和MM-PBSA自由能分解方法計(jì)算不同溶液條件下的總結(jié)合自由能,考察離子強(qiáng)度、二硫鍵以及抗原片

3、段插入對(duì)衣殼粒穩(wěn)定性的影響。最后,解析VP1結(jié)合的熱點(diǎn)殘基,闡釋衣殼粒內(nèi)VP1之間相互結(jié)合的分子機(jī)理。
　　模擬結(jié)果表明,低離子強(qiáng)度和衣殼粒內(nèi)二硫鍵對(duì)衣殼粒的穩(wěn)定性起促進(jìn)作用,而抗原片段插入則不利于衣殼粒的穩(wěn)定。MM-PBSA自由能分解的結(jié)果表明,疏水相互作用對(duì)衣殼粒 VP1之間的結(jié)合有利,而靜電作用對(duì)其結(jié)合不利。確定不同溶液條件下衣殼粒單體VP1之間結(jié)合的關(guān)鍵殘基,包括S132、L136、D137、H139、E138、D180、