基于PCAF Bromodomain的抗艾滋病毒藥物的設計、合成及其生物活性研究.pdf

1、論文由抗艾滋病毒藥物研究進展的綜述和另外五部分研究工作組成。綜述部分概述了自1981年第一例艾滋病患者被報道以來抗HIV藥物的研究進展。N1-(芳基)-1，3-丙二胺類HIV-1Tat/PCAFBRD抑制劑的設計、合成及構效關系：(1)首次以HIV-1基因表達和轉(zhuǎn)錄過程中起關鍵作用的反式共激活因子PCAF中的特定區(qū)域BRD為靶點，設計、合成了18個N1-(芳基)-(CH2)n-二胺鹽酸鹽類小分子化合物。(2)利用3DNMR技術測定了PC

2、AFBRD/compound2-2復合物三維結構。通過對三維結構進行分析，非常清楚地了解了化合物2-2與PCAFBRD疏水性口袋中關鍵氨基酸殘基的作用方式。(3)通過ELISA檢測法測定了所合成的18個小分子化合物的體外抑制活性(IC50)，總結出了初步的構效關系(SAR)。 N1-(缺電子芳基)-1，3-丙二胺類HIV-1Tat/PCAFBRD抑制劑的新合成方法：(1)以等當量的三乙胺為堿，在無溶劑條件下加熱到120℃可以實現(xiàn)

3、缺電子基團取代的芳胺與N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺的N-烷基化反應，得到較好收率的2-[3-(2-缺電子基團取代的芳胺基)-丙基]二氫異吲哚-1，3-二酮，然后將它們進行肼解，簡便地合成了8個N1-(缺電子基團取代的芳基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽。該方法操作簡便，收率較高，具有較好的適用范圍。(2)通過ELISA檢測法測定了所合成的3-9～3-11的體外抑制活性(IC50)。測定結果進一步補充完善了N1-(芳基)-(CH2)n-二胺鹽

4、酸鹽類小分子化學抑制劑的構效關系(SAR)。 3-芳氧基-1-丙胺類HIV-1Tat/PCAFBRD抑制劑的合成及生物活性：(1)以取代的2-硝基苯酚為起始原料，在常規(guī)加熱和微波輻射加熱下與1，3-二溴丙烷反應合成3-(2-硝基芳氧基)-1-溴丙烷，結果顯示，微波輻射加熱比常規(guī)加熱下的反應速度明顯加快，收率有所提高。3-(2-硝基芳氧基)-1-溴丙烷和鄰苯二甲酰亞胺鉀進行N-烷基化反應合成了2-[3-(芳氧基)-丙基]二氫異吲哚

5、-1，3-二酮，再經(jīng)肼解得到了6個3-芳氧基-1-丙胺鹽酸鹽。(2)ELISA檢測法測定了它們體外抑制HIV-1Tat/PCAFBRD的活性。與N1-(2-硝基芳基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽的體外抑制活性相比，有了明顯的下降。利用Gaussian98軟件對化合物2-2和4-14的優(yōu)勢構象進行計算，對活性降低的原因進行了討論。 N-[4-氨甲基-5-(4-甲基-2-硝基苯氨基)-戊基]-乙酰胺鹽酸鹽類HIV-1Tat/PCAFBRD

6、抑制劑的合成及生物活性：(1)以PCAF/compound2-2和乙酰乙胺三重復合物的3D結構為依據(jù)，設計了結構全新的HIV-1Tat/PCAFBRD抑制劑N-[4-氨甲基-5-(4-甲基-2-硝基苯氨基)-戊基]-乙酰胺鹽酸鹽及其類似物。(2)通過對目標化合物的逆合成分析，設計出較為合理的制各路線。經(jīng)過多步合成反應，成功地制備了目標化合物。(3)通過ELISA檢測法測定了所合成的小分子化合物的體外抑制活性(IC50)。測定結果顯示：通