抗腫瘤活性天然產(chǎn)物長(zhǎng)鏈反側(cè)-2-氨基-3-醇的不對(duì)稱合成和cytosporone B的合成.pdf

1、本文包含各自獨(dú)立的兩部分內(nèi)容：長(zhǎng)鏈反側(cè)-2-氨基-3-醇的不對(duì)稱合成及其活性研究；抗腫瘤活性天然產(chǎn)物cytosporone B的合成。主要研究?jī)?nèi)容包括：
　　 ㈠長(zhǎng)鏈反側(cè)-2-氨基-3-醇的不對(duì)稱合成及其活性研究。天然產(chǎn)物是新藥開(kāi)發(fā)的重要源泉。手性鄰氨基醇是一類存在于許多天然產(chǎn)物和藥物中的重要化合物，不僅具有抗癌、抗增殖、抗病毒等重要生理活性，也是不對(duì)稱合成中重要的手性配體或手性輔助基。但是這類天然產(chǎn)物在自然界的含量有限，所以建

2、立一個(gè)通用的簡(jiǎn)潔的不對(duì)稱合成方法顯得十分重要。Reetz小組報(bào)道了氮上雙葦基保護(hù)的醛與格氏試劑的加成導(dǎo)向生成反側(cè)異構(gòu)體為主的產(chǎn)物。此方法己被用于反側(cè)鄰氨基醇的合成。本研究的目的之一是將此方法加以改進(jìn)，發(fā)展一條通用、簡(jiǎn)潔、高立體選擇性的方法來(lái)構(gòu)建具有重要生理活性的長(zhǎng)鏈反側(cè)-2-氨基-3-醇類天然產(chǎn)物及其衍生物，并與藥學(xué)院傅瑾教授課題組合作研究這類化合物對(duì)各種不同靶點(diǎn)的生理活性。取得了一下結(jié)果：⑴Reetz方法的優(yōu)化：嘗試設(shè)計(jì)氨基醇的Swe

3、m氧化及格式加成的一瓶?jī)刹椒磻?yīng)，在提高產(chǎn)率的同時(shí)也使得格式加成后得到的產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量值(e.e）高達(dá)99％。⑵應(yīng)用已發(fā)展的串聯(lián)反應(yīng)，從丙氨酸出發(fā)，經(jīng)四步，合成了天然產(chǎn)物(2S,3R)-2-氨基十二碳-3-醇(9)、xestoaminol C(10)、ES285(2)、clavaminol A(3)，其中包括天然產(chǎn)物clavaminol B(4)、天然產(chǎn)物elavaminol N的衍生物(2R，3S)-11-甲基-2-氨基十二碳-3-醇

4、(8)的首次全合成，總產(chǎn)率44%左右。⑶采用MTT法，以及細(xì)胞凋亡檢測(cè)法對(duì)這些長(zhǎng)鏈反側(cè)-2-氨基-3-醇類天然產(chǎn)物及其衍生物抗腫瘤活性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明7、9、10為已合成天然產(chǎn)物或衍生物中活性最強(qiáng)的(ICso分別為4.46，7.96，4.51 uM)。同時(shí)還檢測(cè)了這些化合物作為脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑的抑制作用，結(jié)果表明9為已合成天然產(chǎn)物或衍生物中抑制作用最好的。
　　 ㈡抗腫瘤活性天然產(chǎn)物cytosporone B

5、的合成。惡性腫瘤已逐步成為超過(guò)心腦血管疾病的頭號(hào)殺手，極大地危害著人類健康。當(dāng)前，針對(duì)各類靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)展迅速。從最初的細(xì)胞毒作用逐漸發(fā)展到作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)抑制劑的有機(jī)小分子化合物，始終是抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。研究表明分離自海洋內(nèi)生真菌HTF3的聚八酮化合物cytosporone B，具有較好的抗腫瘤和細(xì)胞毒活性，有潛在的藥用價(jià)值。本部分工作的目的在于有機(jī)合成化合物cytosporone B，供合作單位廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院沈月

6、毛教授課題組進(jìn)行抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系研究，并用于開(kāi)展高活性衍生物的急性毒性和動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)。取得了以下結(jié)果：從3，5-二羥基苯甲酸147出發(fā)，經(jīng)5步反應(yīng)，得到增加一個(gè)碳鏈的目標(biāo)物163。在三氟乙酸酐作用下，用Ffiedel-Crafls酰化反應(yīng)（以下簡(jiǎn)稱傅一克?；磻?yīng)），在苯環(huán)上引入長(zhǎng)鏈羰基，經(jīng)9步反應(yīng)以總產(chǎn)率32%合成cytosporone B(146)。該路線的建立為其它衍生物的合成奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)為實(shí)驗(yàn)室放大量生產(chǎn)提供可能