抗高血壓新藥美林洛爾分析方法的建立及其在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究.pdf

1、美林洛爾(MELE)是華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院研制的全新抗高血壓藥.該研究主要建立MELE的分析方法,并對(duì)其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度及和人標(biāo)準(zhǔn)血漿的蛋白結(jié)合率進(jìn)行研究.采用頸動(dòng)脈和頸靜脈插管術(shù),對(duì)SD雄性大鼠分別灌胃給予MELE三個(gè)劑量組(5,20,40mg/kg),并靜注給予MELE20mg/kg,于給藥后不同時(shí)間從頸動(dòng)脈耿血,取血間隔在頸靜脈補(bǔ)充等量生理鹽水.用建立的高效液相-熒光法測(cè)定血藥濃度,應(yīng)用3P87藥動(dòng)學(xué)程序

2、對(duì)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合.結(jié)果表明美林洛爾在0.02~3μg·ml<'-1>濃度范圍內(nèi)與樣品峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比呈良好線性關(guān)系,其相關(guān)系數(shù)r=0.998.大鼠靜脈注射美林洛爾后體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)符合開放雙室模型,靜注20mg/kgMEIE后藥時(shí)曲線下面積、消除相半衰期、表觀分布容積和清除率分別為732.42±250.48μg·min·mL<'-1>、72.60±20.24min、1.15±0.0030 L·kg<'-1>和0.022±0.0076

3、ml·kg<'-1>·min<'-1>.口服給藥后美林洛爾在大鼠體內(nèi)呈開放一級(jí)吸收模型,5、20和40 mg/kg劑量的消除相半衰期分別為49.20±10.24,87.84±18.70,231.61±85.01min;峰濃度分別為0.64±0.11,1.74±0.044和4.00±0.15μ g·mL<'-1>;清除率分別為0.019±0.0031,0.062±0.040和0.027±0.0073 ml·kg<'-1>·min<'-1>

4、;表觀分布容積較大,分別為1.32±0.311·kg<'-1>、7.97±2.19l·kg<'-1>和8.64±0.89l·kg<'-1>.方差分析表明,高劑量的藥時(shí)曲線下面積隨劑量與低、中劑量的藥時(shí)曲線下面積不成正比,且高劑量的t<,1/2 (ke)>也與低、中劑量的t<,1/2 (ke)>呈顯著差異,說明高劑量口服給藥后,MELE在大鼠體內(nèi)可能呈非線性模型.中、低兩個(gè)劑量無論是靜注給藥還是灌胃給藥消除半衰期均無顯著差異,AUC與給藥

5、劑量成正比,呈線性動(dòng)力學(xué)過程.口服生物利用度約44％.用平衡透析法測(cè)定MELE在人標(biāo)準(zhǔn)血漿中的蛋白結(jié)合率,并求其蛋白結(jié)合常數(shù).結(jié)果表明,MELE與人標(biāo)準(zhǔn)血漿的蛋白結(jié)合率約為7.02％-18.75％,隨劑量的變化而不同.MELE與白蛋白結(jié)合藥物的表觀最大能力βp為0.046mol/g,藥物-蛋白復(fù)合物的解離常數(shù)K<,dp>為1.734mol/L,結(jié)合常數(shù)Kp為1.2719*10<'3>L/mol,結(jié)合位點(diǎn)為0.0016.MELE與人標(biāo)準(zhǔn)血