有機(jī)物環(huán)境毒性與皮膚滲透性定量預(yù)測(cè)模型比較研究.pdf

1、針對(duì)進(jìn)出口化學(xué)品檢驗(yàn)監(jiān)管中廣泛關(guān)注的化學(xué)品毒理學(xué)安全信息，選取商品化程度高的芳香族化合物、醇類、胺類和特定的酰胺類等具有典型代表性的有機(jī)化合物為研究對(duì)象，對(duì)包括環(huán)境毒性和皮膚滲透性參數(shù)等開展非動(dòng)物試驗(yàn)預(yù)測(cè)應(yīng)用研究。分別采用基團(tuán)貢獻(xiàn)法、比較分子場(chǎng)分析法(CoMFA)、比較分子相似性分析法(CoMSIA)和分子全息結(jié)構(gòu)關(guān)系法(HQSAR)等二維和三維定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系方法建立多種有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系模型。具體內(nèi)容如下：
　　 1

2、、采用改進(jìn)基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)建有機(jī)化合物水生毒性的二維定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(2D-QSAR)模型。一方面，基于UNIFAC基團(tuán)貢獻(xiàn)法，先后引入辛醇/水分配系數(shù)和結(jié)構(gòu)校正因子來提高模型準(zhǔn)確度，建立有機(jī)化合物對(duì)Pimephalespromelas水生毒性LC50結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，訓(xùn)練集絕對(duì)誤差A(yù)E＝0.346，相對(duì)誤差RE＝37.3％，相關(guān)系數(shù)r2=0.946，測(cè)試集為AE=0.217，相對(duì)誤差RE=21.8％，相關(guān)系數(shù)r2=0.886；另一方面，基

3、于UNIFAC基團(tuán)貢獻(xiàn)法，引入物理化學(xué)性能參數(shù)作為分子描述符，選取824種有機(jī)化合物對(duì)Tetrahymena pyriformis水生抑制毒性IGC50作為目標(biāo)活性，建立MLR、PLS和ANN預(yù)測(cè)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加了物理化學(xué)性質(zhì)參數(shù)的ANN模型具有更廣泛的適用性，預(yù)測(cè)模型的相關(guān)系數(shù)由初始的0.942提高至0.965，MSE從0.113降為0.071。
　　 2、采用CoMFA法和CoMSIA法建立19種N取代氟乙酰胺小鼠急性毒

4、性LD50的三維定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(3D-QSAR)模型。CoMFA法得到的交叉驗(yàn)證系數(shù)Q2為0.563，非交叉驗(yàn)證系數(shù)R2為0.992，活性主要由立體場(chǎng)決定；在不同場(chǎng)組合的CoMSIA模型中，立體場(chǎng)和疏水場(chǎng)的貢獻(xiàn)最大，而靜電場(chǎng)的貢獻(xiàn)最小，單獨(dú)采用立體場(chǎng)的CoMSIA模型預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)，Q2為0.767。
　　 3、以苯胺類混合物作為研究對(duì)象，通過動(dòng)物試驗(yàn)獲取結(jié)構(gòu)相近二元混合體系聯(lián)合毒性值，并采用毒性單位法(M)、相加指數(shù)(AI)

5、法和混合毒性指數(shù)(MTI)法對(duì)聯(lián)合毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)，建立了MTI與二元混合體系濃度關(guān)系模型，由鄰甲基苯胺和對(duì)甲基苯胺、以及苯胺和2，4-二甲苯胺組成的二元混合體系獲得了較好的擬合效果(R2>0.9)。
　　 4、針對(duì)82種常見皮膚接觸有機(jī)化合物，以電性能、拓?fù)浜土孔踊瘏?shù)等作為描述符，利用K-均值聚類將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，分別采用建立QSPR的MLR和PLS預(yù)測(cè)模型，模型R2pred分別為0.878和0.892；利用HQSAR研究44