噻吩雙氮芥及其唑新化合物的合成與生物活性研究.pdf

1、噻吩是一類重要的芳雜環(huán),易于結(jié)構(gòu)修飾。因噻吩類化合物在染料、光電材料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域都具有廣泛的潛在應(yīng)用而備受關(guān)注。本文基于噻吩類化合物在國內(nèi)外的研究開發(fā)現(xiàn)狀,結(jié)合本實驗室已有的上作基礎(chǔ),設(shè)計合成了一系列噻吩雙氮芥及噻吩唑類新化合物,確證了其結(jié)構(gòu),并研究了其抗腫瘤、抗菌及抗真菌活性。該論文包括兩方面工作:
　　 (一)、以商業(yè)上易得的氯乙腈為原料,經(jīng)多步反應(yīng)設(shè)計合成了噻吩酰胺新型雙氮芥化合物,用現(xiàn)代波譜分析技術(shù)表征了其結(jié)構(gòu),進(jìn)

2、一步培養(yǎng)獲得了單晶,并經(jīng)X-ray單晶衍射分析確證了其絕對構(gòu)型,研究了其抗細(xì)菌、抗真菌及抗癌活性。主要包括:
　　 (1)以氯乙腈為原料,經(jīng)硫醚化、環(huán)化、水解、氯化及酰胺化等五步反應(yīng)合成得到了噻吩酰胺雙氮芥化合物45及其鹽酸鹽、硝酸鹽。
　　 (2)用IR、1H NMR、13C NMR、MS等確認(rèn)了化合物45及其中間體的結(jié)構(gòu),并討論了其波譜特征。
　　 培養(yǎng)獲得了目標(biāo)化合物45的單晶,X-ray單晶衍射表明其晶體

3、為單斜品系。晶體結(jié)構(gòu)中,2,5-位的酰胺基為反式構(gòu)型,并且四個端位的氯乙基胺伸向不同方向。且分子間通過弱的C1…H-C和O…H-C氫鍵及范德華力自組裝形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
　　 (3)研究了目標(biāo)化合物及其重要中間體的抗菌、抗真菌及抗癌活性。結(jié)果表明,
　　 (a)抗菌活性顯示,化合物45對所測試的微生物顯示不同程度的抑制活性,其中對普通變形桿菌的抑制活性最好,與氯霉素相當(dāng)。且目標(biāo)化合物的活性強(qiáng)于其中間體。
　　 (

4、b)目標(biāo)化合物45及其鹽酸鹽46、硝酸鹽47均顯示一定的抗菌能力,但其活性弱于參考藥物氟康唑和氯霉素。
　　 (c)抗癌活性測試結(jié)果表明,化合物45對前列腺癌細(xì)胞(PC-13)、肺癌細(xì)胞(A549)、乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)和結(jié)腸癌細(xì)胞(Lovo)顯示出不同程度的抑制活性,其中對前列腺癌細(xì)胞具有選擇性抑制作用。
　　 (二)、以氰基酰胺噻吩42為原料,經(jīng)多步反應(yīng)設(shè)計合成了一系列噻吩單唑、雙唑類化合物,用波譜確證了其結(jié)構(gòu),

5、研究了其抗細(xì)菌和抗真菌活性。主要包括:
　　 (1)化合物42用氯化亞砜處理得二氰基噻吩49,再經(jīng)濃硫酸催化酯化得噻吩二酯50?；衔?9和50分別經(jīng)溴化、唑的N-烷基化得到噻吩單三唑53及其酰胺單三唑60a、單苯并三唑54、單巰基苯并咪唑55、單咪唑56以及噻吩雙三唑57及酰胺雙三唑60b、雙苯并三唑58、雙巰基苯并咪唑59和雙苯并咪唑62-65。所有新化合物經(jīng)IR、1H NMR、MS等表征了其結(jié)構(gòu)。
　　 (2)研究

6、了目標(biāo)化合物及其中間體的抗菌及抗真菌活性。結(jié)果表明,
　　 (a)所合成的噻吩唑類化合物對所測的細(xì)菌和真菌顯示出不程度的抑制活性。且大多數(shù)化合物對所測試的革蘭氏陽性菌的抑制活性好于對革蘭氏陰性菌的抑制活性。
　　 (b)噻吩溴化合物51-52對所測的多數(shù)細(xì)菌、真菌具有中等強(qiáng)度的抑制活性。而噻吩三唑類化合物53a-b和57a-b對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均顯示出有效的抑制活性,其MIC值之為64-128μg/mL。噻吩單咪

7、唑類及取代咪唑化合物比噻吩三唑具有更強(qiáng)的抑菌能力。特別是非取代的咪唑化合物56a和56e對所測試的革蘭氏陽性菌呈現(xiàn)出更好的抑制活性。咪唑環(huán)上甲基的引入使化合物活性略有下降。噻吩苯并三唑及巰基苯并咪唑類化合物對所測試的大多數(shù)細(xì)菌、真菌沒有顯著的抑制作用。硝基苯取代的噻吩酰肼苯并咪唑類化合物63b對MRSA、藤黃微球菌、大腸桿菌、傷寒沙門桿菌及普通變形桿菌均顯示出良好的抑制活性,與參照藥物氯霉素在一個數(shù)量級?；衔?3a、63b和64對枯草