噁唑烷酮類(lèi)抗菌劑定量結(jié)構(gòu)-活性(QSAR)關(guān)系研究.pdf

1、利奈唑胺(Linezolid1)和伊皮唑胺(Eperezolid2)以其獨(dú)特的作用機(jī)制抑制多重耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌，為一類(lèi)全新合成的噁唑烷酮類(lèi)抗菌劑。研究其抗菌活性定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR），以用來(lái)預(yù)測(cè)類(lèi)似化合物的活性、實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的分類(lèi)和控制以及臨床治療藥物的研發(fā)是很有必要的，具有現(xiàn)實(shí)的理論指導(dǎo)意義。本文以?xún)深?lèi)噁唑烷酮類(lèi)化合物作為研究對(duì)象，在其優(yōu)化結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，用半經(jīng)驗(yàn)方法中的AM1法計(jì)算得到了其較為精確的量子化學(xué)參

2、數(shù)；應(yīng)用DRAGON軟件計(jì)算了3DMORSE描述符，使用多種化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)其進(jìn)行了QSAR研究，獲得了一些比較滿(mǎn)意的模型。
　　1、通過(guò)HyperChem軟件采用半經(jīng)驗(yàn)方法中AM1法，計(jì)算了110個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物的24種電子結(jié)構(gòu)參數(shù)，并通過(guò)DRAGON軟件計(jì)算了包括3D參數(shù)在內(nèi)的160余種參數(shù)。
　　2、從60個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物隨機(jī)選出52個(gè)化合物為訓(xùn)練集，用逐步回歸篩選出對(duì)其抗菌活性影響顯著的10個(gè)變量，即HE、Log

3、P、Mor11v、Mor3p、Mor26u、Mor4V、Mor4p、Mor23m、Mor15m、Mor8p建立回歸方程：Log(1/C)=0.011HE+0.545LogP-4.551Mor3p+0.738 Mor11v-1.990Mor26u+6.022Mor4V-4.215Mor4p+2.145Mor23m+0.468Mor15m+1.292Mor8p+0.376其相關(guān)系數(shù)為R=0.926,標(biāo)準(zhǔn)偏差為Std=0.28。用留一法對(duì)方程

4、進(jìn)行交互檢驗(yàn)，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.7804，表明該線(xiàn)性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回歸方程對(duì)8個(gè)樣品的抗菌活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)效果良好，表明該線(xiàn)性模型具有良好預(yù)測(cè)能力。由模型分析可得出（比較標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)）：Mor4V對(duì)噁唑烷酮類(lèi)化合物的抗菌活性影響最大，在噁唑烷酮類(lèi)化合物的實(shí)際應(yīng)用中，為了盡可能使用抗菌活性較大的化合物，尋找正相關(guān)數(shù)值較大而負(fù)相關(guān)較小的值來(lái)增大其抗菌活性。
　　3、在60個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物中，選擇52個(gè)樣品為

5、檢測(cè)集，選擇8個(gè)樣品為預(yù)測(cè)集，將其顯著10個(gè)變量作為徑向基人工神經(jīng)的輸入，建立其RBFNN型QSAR模型。網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練結(jié)果顯示，回判預(yù)測(cè)誤差為3.23e-0010，預(yù)測(cè)集樣品的預(yù)測(cè)MSE為0.29,總體樣本的預(yù)測(cè)MSE為0.0418，小于逐步回歸分析結(jié)果的均方誤差MSE，說(shuō)明徑向基網(wǎng)絡(luò)具有較好的數(shù)值逼近能力，預(yù)測(cè)能力高。
　　4、在使得預(yù)測(cè)集的預(yù)測(cè)誤差最小的基礎(chǔ)上，選定偏最小二乘法主成分?jǐn)?shù)為3，用上述52個(gè)樣品的九個(gè)變量進(jìn)行偏最小二乘

6、建模，并對(duì)模型穩(wěn)定性進(jìn)行留一法對(duì)方程進(jìn)行交互檢驗(yàn)，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.6884，表明該線(xiàn)性模型具有良好的穩(wěn)定性。
　　5、由于所選化合物樣本容量較小，而支持向量機(jī)適合于小樣本，對(duì)60個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物抗菌劑用支持向量機(jī)回歸方法進(jìn)行QSAR研究。本文采用的是第1類(lèi)支持向量機(jī)回歸，即Liner-SVR，不敏感函數(shù)值為0.003，懲罰因子為6，用52個(gè)樣品作為訓(xùn)練集建立支持向量機(jī)回歸模型，并將所得模型用留一法進(jìn)行交互檢驗(yàn)，復(fù)相關(guān)

7、系數(shù)為RCV2=0.7647，表明該線(xiàn)性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回歸方程對(duì)8個(gè)樣品的抗菌活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)效果良好，表明該線(xiàn)性模型具有良好預(yù)測(cè)能力，體現(xiàn)出支持向量機(jī)回歸對(duì)于小樣本具有較強(qiáng)的泛化能力。
　　6.從50個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物隨機(jī)選出45個(gè)化合物為訓(xùn)練集，用逐步回歸篩選出對(duì)其抗菌活性影響顯著的8個(gè)變量，即Mor3m、LogP、RMS、Mor22V、Mor5m、Mor21P、Mor15e、Mor27e建立回歸方程：PMIC

8、=0.605Mor3m+0.166LogP-0.919RMS-4.246Mor22V+0.472Mor5m-3.072Mor21P-0.773Mor15e+0.964Mor27e+11.019其相關(guān)系數(shù)為R=0.857,標(biāo)準(zhǔn)偏差為Std=0.265。用留一法對(duì)方程進(jìn)行交互檢驗(yàn)，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.5412，表明該線(xiàn)性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回歸方程對(duì)8個(gè)樣品的抗菌活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)效果良好，表明該線(xiàn)性模型具有良好預(yù)測(cè)能力。由

9、模型分析可得出（比較標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)）：Mor22V對(duì)噁唑烷酮類(lèi)化合物的抗菌活性影響最大，Mor3m、RMS、Mor21P、Mor15e、Mor5m、Mor27e對(duì)噁唑烷酮類(lèi)化合物的抗菌活性影響依次減小，LogP為最小。說(shuō)明這些變量中，Mor22V、Mor3m對(duì)噁唑烷酮類(lèi)化合物的抗菌活性起決定的作用。
　　7、在50個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物中，選擇45個(gè)樣品為檢測(cè)集，選擇5個(gè)樣品為預(yù)測(cè)集，篩選7個(gè)變量作為徑向基人工神經(jīng)的輸入，建立其RBFN

10、N型QSAR模型。網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練結(jié)果顯示，回判預(yù)測(cè)誤差為1.89e-0028，預(yù)測(cè)集樣品的預(yù)測(cè) MSE為0.2046,總體樣品的預(yù)測(cè)MSE為0.0210，小于逐步回歸分析結(jié)果的均方誤差MSE，說(shuō)明徑向基網(wǎng)絡(luò)具有較好的數(shù)值逼近能力，預(yù)測(cè)能力高。
　　8、在使得預(yù)測(cè)集的預(yù)測(cè)誤差最小的基礎(chǔ)上,選定偏最小二乘法主成分?jǐn)?shù)為5,用上述45個(gè)樣品的八個(gè)變量進(jìn)行偏最小二乘建模，并對(duì)模型穩(wěn)定性進(jìn)行留一法對(duì)方程進(jìn)行交互檢驗(yàn)，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.58

11、44，表明該線(xiàn)性模型具有良好的穩(wěn)定性。
　　9、由于所選化合物樣本容量較小，而支持向量機(jī)適合于小樣本，對(duì)50個(gè)噁唑烷酮類(lèi)化合物抗菌劑用支持向量機(jī)回歸方法進(jìn)行QSAR研究。本文采用的是第1類(lèi)支持向量機(jī)回歸，即Liner-SVR，不敏感函數(shù)值為0.094，懲罰因子為100，用45個(gè)樣品作為訓(xùn)練集建立支持向量機(jī)回歸模型，并將所得模型進(jìn)用留一法對(duì)方程進(jìn)行交互檢驗(yàn)，復(fù)相關(guān)系數(shù)為RCV2=0.6483，表明該線(xiàn)性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回