治療乙肝、肝癌和登革熱藥物的研發(fā)及碳-碳鍵形成新方法.pdf

1、本論文闡述了三個藥物研發(fā)課題，分別為開發(fā)治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染、肝細胞癌(HCC)和登革熱病毒(DENV)感染的小分子藥物；同時還介紹了一種新穎的碳-碳(C-C)鍵形成方法用于吲哚合成：
　　1.基于苗頭化合物HBF-0259的結構，我們設計并合成了一系列新型的三氮唑并嘧啶類(2-1，2-3和2-4)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌抑制劑。通過深入的構效關系(SAR)研究，化合物的生物活性得到了顯著地改善，其中2-3

2、-3活性最好(EC50=1.4±0.4mM,SI≥36)。同時，這類HBsAg分泌抑制劑對已產(chǎn)生耐藥性的HBV變種仍有效。先導化合物2-1-1和2-3-3在健康的和HBV-轉(zhuǎn)基因的小白鼠體內(nèi)都有良好的耐受性；在雄性Sprague-Dawley大鼠體內(nèi)，二者也均顯示出合理的藥代動力學(PK)參數(shù)和生物利用度(F)。
　　2.以苗頭化合物HBF-0079的結構為基礎，我們對這類二芳基取代2-胺基噻唑類化合物進行了全面的構效關系(SAR

3、)研究，成功地提高了化合物(如：3-1-33和3-1-36)的抗HCC活性和選擇性，并改善了其溶解性?；?-1-33的結構而設計并合成的MTX和biotin衍生物，可用于化合物作用機理的研究。初步的動物體內(nèi)有效性研究表明，HBF-0079能很好地抑制小白鼠體內(nèi)腫瘤的生長，且無毒副作用。
　　3.CM-10-18是第一個能夠保護動物不受致命性DENV感染而死亡的脫氧野尻霉素(DNJ)衍生物。但該化合物的體外抗DENVEC50值只有

4、6.5μM，這限制了其體內(nèi)的應用(劑量高達75mg/kg)?；贑M-10-18的結構，我們設計并合成了一系列新型N-烷基化DNJ衍生物，其中，4-2-8，4-2-12，4-3-9，4-3-11，4-3-21，4-4-2和4-4-3擁有納摩爾/升(nanomolar)級別的抗DENV(EC50=0.3-0.5μM)活性，且并不會引起細胞毒性(CC50>500μM,SI>1000)。動物體內(nèi)實驗表明，雄性Sprague-Dawley大鼠對