基于DNA鍵合的多核配合物和聚合物的合成、結(jié)構(gòu)及其生物活性研究.pdf

1、高效、低毒、靶向?qū)Ｒ坏男陆Y(jié)構(gòu)類型無(wú)機(jī)藥物的研制及其藥物作用機(jī)制的研究是藥物化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。由于無(wú)機(jī)藥物的作用機(jī)制可能與金屬離子的配位化學(xué)相關(guān)，因此，具有藥理活性的金屬配合物的設(shè)計(jì)與合成不僅為無(wú)機(jī)藥物的篩選提供了化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，而且其研究成果對(duì)于無(wú)機(jī)藥物化學(xué)有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和潛在的應(yīng)用前景。
　　基于橋聯(lián)多核配合物和配位聚合物在生命體系中的重要生理功能，以及核酸分子對(duì)大多數(shù)金屬基藥物的靶向作用，本論文選擇具有生物活性和橋聯(lián)功能的對(duì)稱和

2、不對(duì)稱N,N'-雙（取代）草酰胺作為橋聯(lián)配體，在定向合成、結(jié)構(gòu)表征一系列橋聯(lián)多核配合物和配位聚合物的基礎(chǔ)上，以這些多核配合物和配位聚合物與DNA非共價(jià)鍵合作用研究為切入點(diǎn)，分別從分子水平和細(xì)胞水平較為系統(tǒng)地研究了它們的抗癌活性和抑制幽門(mén)螺桿菌活性，初步探討了抗癌機(jī)理，為以DNA為靶點(diǎn)的非鉑類新型金屬基藥物和幽門(mén)螺桿菌抑制劑的設(shè)計(jì)、合成提供了一定的理論依據(jù)和有價(jià)值的信息。具體研究?jī)?nèi)容主要包括以下幾方面:
　　1.多核配合物和配位聚合

3、物的合成與結(jié)構(gòu)解析:以新合成的對(duì)稱和不對(duì)稱兩類N，N'-雙（取代）草酰胺作為橋聯(lián)配體，應(yīng)用配位化學(xué)合成技術(shù)和配位聚合物組裝基本原理，定向合成了一系列橋聯(lián)多核配合物和配位聚合物，應(yīng)用X-射線單晶衍射手段測(cè)定并解析了9種化合物的結(jié)構(gòu)。其中，以N-(2-羧基苯)-N'-[（2-氨乙基）乙基]草酰胺(H3bdeox)為橋聯(lián)配體合成了1個(gè)三核銅(Ⅱ)配合物[Cu3(bde ox)(phen)3(H2O)](ClO4)3·H2O(1)，2個(gè)一維銅(

4、Ⅱ)配位聚合物:{[Cu2(bdeox)(bpy)](ClO4)} n·nCH3OH(2)和{[Cu2(bdeox)(Me2bpy)](ClO4)}n(3);以N，N'-雙（3-二甲氨基丙基）草酰胺(H2dmapo)為配體合成4個(gè)一維銅(Ⅱ)配位聚合物:[Cu4(dmapo)2(SCN)4(CH3CH2OH)2]n·nCH3CH2OH(4)、[Cu2(dmapo)(NO2)2]n(5)、[Cu2(H2O)2(dmapo)(ipa)2]

5、n·nCH3OH(6)和[Cu2(H2O)2(dmapo)(tpa)2]n·nCH3OH(7);2個(gè)二維銅(Ⅱ)配位聚合物[Cu4(H2O)4(dmapo)2(btc)]n·5nH2O(8)和[Cu2(dmapo)(pic)2] n·2nCH3OH(9)。這些化合物均為國(guó)際同類化合物的首例，為非鉑類金屬基藥物的篩選提供了化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　2.DNA間非共價(jià)相互作用研究:通過(guò)光譜法、電化學(xué)和粘度法研究了上述化合物以及本課題組已報(bào)道

6、的N,N'-雙（3-二甲氨基丙基）草酰胺橋聯(lián)的4種雙核配合物[Cu2(dmapo)(phen)2](ClO4)2(10)、[Cu2(dmapo)(bpy)2](ClO4)2(11)、[Cu2(dmapo)(Me2bpy)2](ClO4)2·4H2O(12)和[Ni2(dmapo)(bpy)2(CH3OH)2](ClO4)2·-2CH3OH(13)與鯡魚(yú)精DNA(HS-DNA)之間的非共價(jià)相互作用規(guī)律。研究了這些化合物與HS-DNA間的鍵

7、合模式和強(qiáng)度，為從分子水平上探討這些化合物靶向DNA抗癌活性機(jī)理提供了一定的理論依據(jù)。
　　3.抗癌活性及其機(jī)制研究:采用MTT法研究了上述化合物對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901和人肝癌細(xì)胞HepG2的體外細(xì)胞毒活性。發(fā)現(xiàn)上述化合物對(duì)供試的腫瘤細(xì)胞株均表現(xiàn)出一定的活性。其中，(1)、(2)、(8)、(10)、(11)和(13)對(duì)兩種癌細(xì)胞的IC5o均小于20μM，且(10)對(duì)SGC-7901細(xì)胞的抑制作用表現(xiàn)出一定的選擇性;流式檢測(cè)細(xì)

8、胞周期結(jié)果表明這些化合物對(duì)HepG2細(xì)胞周期有不同程度的阻滯作用，且其作用的細(xì)胞周期時(shí)相也不盡相同，(1)、(2)、(4)、(7)、(10)和(13)阻滯細(xì)胞周期于G1/G0期，(5)、(6)、(8)、(11)和(12)阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，(3)和(9)阻滯細(xì)胞周期于G1/G0和G2/M期，表明上述配合物可通過(guò)作用于DNA合成的不同階段抑制癌細(xì)胞的增殖;Hoechst染色結(jié)果表明上述化合物通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的方式導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡;為

9、在細(xì)胞水平上探討這些化合物的抗癌活性及其機(jī)制提供了有價(jià)值的信息。
　　4.抑制幽門(mén)螺桿菌活性研究:幽門(mén)螺桿菌(Hp)是胃癌的Ⅰ類致癌因子，還可能協(xié)同嗜肝病毒導(dǎo)致肝癌的發(fā)病和惡化。采用瓊脂稀釋法研究了上述化合物對(duì)Hp的抑菌活性，發(fā)現(xiàn)(2)和(8)對(duì)Hp生長(zhǎng)具有明顯的抑制效果，其最小抑菌濃度(MIC)分別為25μM和12.5μM，開(kāi)辟了配位聚合物抑制幽門(mén)螺桿菌的新途徑。
　　以上研究結(jié)果，為非鉑類無(wú)機(jī)藥物的設(shè)計(jì)與合成提供了有價(jià)值