藥物共晶熱力學(xué)相圖及溶解行為研究.pdf

1、藥物共晶作為一種新的藥物晶型，可以在不影響藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的同時改善其理化性質(zhì)。藥物共晶能克服傳統(tǒng)藥物形態(tài)（多晶型、鹽、溶劑化合物等）固有的缺點，尤其在改善藥物溶解性方面展現(xiàn)出很大優(yōu)勢。在最近十幾年來，藥物共晶越來越得到人們的重視。藥物共晶體系熱力學(xué)相圖的研究對于藥物共晶的篩選和放大生產(chǎn)具有重要指導(dǎo)意義。本文選擇布洛芬-煙酰胺共晶、卡馬西平-煙酰胺共晶、吲哚美辛-煙酰胺三種藥物共晶物系，分別測定了固液平衡相圖，分析了其熱力學(xué)特征。為了考察藥

2、物共晶對于藥物水溶性的改善作用，針對這三種水溶性較差的藥物，研究了其共晶產(chǎn)品在水中的溶解行為。
　　采用溶液輔助研磨和冷卻結(jié)晶制備了布洛芬-煙酰胺、卡馬西平-煙酰胺、吲哚美辛-煙酰胺三種共晶，并借助多種分析方法進(jìn)行了表征。采用溶液平衡法，測得了298.15K及313.15K時三種共晶在純?nèi)軇┘盎旌先軇┲械娜鄨D，確定了冷卻結(jié)晶或懸浮結(jié)晶的安全操作區(qū)域。針對體系出現(xiàn)的相圖不對稱情況及溶劑化與共晶的競爭，提出使用混合溶劑制備共晶的方

3、法。
　　研究了各體系的溶液化學(xué)，應(yīng)用平衡理論（包括溶度積平衡和絡(luò)合平衡），結(jié)合實驗得到的共晶溶解度數(shù)據(jù)，擬合求出了各體系的溶度積常數(shù)(KSP)和溶液絡(luò)合常數(shù)(K11)，最終得到共晶溶解度隨配體（煙酰胺）濃度變化的函數(shù)關(guān)系。
　　為探究共晶在水中的溶解行為，測定了三組共晶在水中溶解時濃度隨時間的變化曲線，即溶出速率。應(yīng)用“彈跳-傘降”模型解釋了共晶對API溶解性的增強(qiáng)及溶解過程中API形態(tài)的轉(zhuǎn)變過程，并結(jié)合藥物沉淀理論，推斷