辛伐他汀對(duì)冠心病患者血管衰老因子和性激素影響的研究.pdf

1、研究背景:
　　 癌癥和心腦血管疾病是嚴(yán)重危害我國居民健康的疾病,二者占據(jù)死因構(gòu)成比的前兩位。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè),截止到2020年心腦血管疾病將成為我國人口第一位死因。預(yù)防和控制心腦血管疾病將是流行病學(xué)研究的重大課題。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)作為心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ),近年來發(fā)病率在我國呈迅速上升趨勢(shì),已成為人類致殘和死亡的主要疾病之一。研究顯示,AS的形成過程是由慢性炎癥反應(yīng),自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞功能損傷,

2、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的清道夫受體與氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)結(jié)合,脂質(zhì)聚集,平滑肌在活性氧的間接作用下凋亡、遷移、增生、形成泡沫細(xì)胞,最終導(dǎo)致 AS的形成。中國MONICA方案第2次危險(xiǎn)因素橫斷面研究顯示,各區(qū)人群年齡標(biāo)化后 TC水平與急性冠脈事件的發(fā)生率呈明顯正相關(guān)(男性 r=0.830,P<0.001；女性:r=0.880,P<0.001),與卒中事件發(fā)生率部分相關(guān)(男性:r=0.480,P<0.05；女性:r=0.290,P>0.0

3、5)。另外,在血脂異常與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究中亦發(fā)現(xiàn)了二者的相關(guān)性,即跟隨血清總膽固醇基線水平的升高,十年后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、內(nèi)膜中層厚度增加發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)；TC<3.64 mmol/L者十年后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率為19.70％,TC≥6.24 mmol/L者發(fā)生率達(dá)46.80％,是前者的3.10倍。他汀類藥物又名羥甲基戊二酸單酰輔酶 A(HMG—CoA)還原酶抑制劑,與HMG-CoA競(jìng)爭(zhēng)性抑制 HMG-CoA還原酶

4、,從而抑制膽固醇的合成,降低血脂水平。
　　 其中活性氧造成的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的傷和大量 ox-LDL在內(nèi)皮下聚集成為 AS的始動(dòng)因子?；钚匝鯔C(jī)體氧化反應(yīng)產(chǎn)生的化合物,具有強(qiáng)氧化性,可損害機(jī)體的組織和細(xì)胞,進(jìn)而引起慢性疾病及衰老效應(yīng),是血管老化進(jìn)程中一個(gè)重要的促發(fā)因素,其中以脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)毒性作用最大。超氧化物歧化酶(SOD)是歧化超氧陰離子的專一性酶,是一種重要的氧自由基清除劑。MDA的測(cè)定常常與SOD

5、的測(cè)定相互配合,SOD活性的高低間接反應(yīng)了集體清除氧自由基的能力,而 MDA的高低又間接反應(yīng)了機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度。人8-異構(gòu)前列腺素 F2α(8-iso-prostaglandin F2α,8-iso-PGF2α)是自由基攻擊細(xì)胞膜脂質(zhì)花生四烯酸使其發(fā)生過氧化而形成的終末產(chǎn)物。流行病學(xué)證實(shí)尿酸參與內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng),高尿酸水平預(yù)示冠心病的高風(fēng)險(xiǎn)。他汀對(duì)于冠心病患者的干預(yù)中,不僅可降低血脂水平,還有抗炎及穩(wěn)定斑塊的作用。本文通

6、過研究辛伐他汀對(duì)人體氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用,進(jìn)一步闡明他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
　　 冠心病發(fā)病率在性別上的差異具有顯著性。其中,絕經(jīng)前女性 AS發(fā)病率低于男性,絕經(jīng)后女性AS發(fā)病率迅速上升與男性 AS發(fā)病率相當(dāng)甚至高于男性AS發(fā)病率。這表明,體內(nèi)性激素水平對(duì)AS的進(jìn)程產(chǎn)生復(fù)雜的影響。隨著增齡的變化,人體內(nèi)的性激素代謝水平也隨之發(fā)生巨大改變,人體內(nèi)性激素水平即使是一點(diǎn)點(diǎn)的失衡對(duì)于人體的影響是非常巨大和復(fù)雜的。眾所周知,循環(huán)中的L

7、DL是腎上腺和性腺在合成類固醇激素的重要前體物質(zhì)。他汀作為預(yù)防各種心腦血管疾病非常普遍的藥物,能有效抑制體內(nèi)LDL生成,因此評(píng)估他汀對(duì)于激素的影響是非常有必要的。他汀類藥物在降低血脂的同時(shí),是否會(huì)引起代謝的紊亂,是否會(huì)對(duì)性激素的合成及分泌產(chǎn)生影響的研究近幾年也較熱門。近幾年的研究結(jié)果顯示他汀對(duì)類固醇激素產(chǎn)生影響尚存在很多爭(zhēng)議,總體偏向治療劑量的他汀類對(duì)類固醇激素沒有影響。但是部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示他汀類對(duì)性激素的合成有一定的影響。因此,

8、本文研究短期他汀類藥物治療對(duì)老年冠心病患者體內(nèi)性激素水平的影響,以期了解他汀藥物使用的安全性。
　　 目的:
　　 觀察老年冠心病患者體內(nèi)血脂水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性、過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)和氧化應(yīng)激產(chǎn)物8-iso-PGF2α,尿酸(UA)水平的關(guān)系以及短期治療劑量的辛伐他汀對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者血漿SOD、MDA、UA、8-iso-PGF2α和血脂水平的影響。
　　 觀察老年男性冠心病患者年齡

9、、冠脈病變情況、血脂和性激素之間的關(guān)系以及給予短程治療劑量的辛伐他汀治療后患者血脂水平的變化和血漿性激素水平的的變化。
　　 方法:
　　 本實(shí)驗(yàn)所選病例為2009年6月至2010年5月期間南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心內(nèi)科的住院病人。入選標(biāo)準(zhǔn):所有病人經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影和西門子64排雙元螺旋 CT冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)掃描顯示冠狀動(dòng)脈輕中度的狹窄(狹窄程度<70％),并確定冠脈病變數(shù)目(GMBBS)。排除標(biāo)準(zhǔn):所有病人均經(jīng)病史、體檢、生

10、化、心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查排除年齡大于80歲、Ⅱ級(jí)以上心功能不全、急性冠脈綜合征、腫瘤、嚴(yán)重感染、內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重肝腎疾病及近期手術(shù)、傳染病、外傷史、7天內(nèi)接受抗凝及溶栓治療史。女性病例還排除服用避孕藥及激素替代治療者。
　　 第一部分:85例冠心病患者中男性患者46例,女性患者39例。根據(jù)是否給予他汀類治療將病人分為治療組(53例)和對(duì)照組(32例)；根據(jù)高脂血癥的定義(TC>6.22mmol/L或 LDL>4.14mmol

11、/L)將病人分為高脂組(51例)和血脂正常組(34例)。所選病人均遵循2007年AHA/ACC公布的冠心病穩(wěn)定型心絞痛治療指南給予抗血小板、控制血壓、血糖及其他危險(xiǎn)因素、給予抗心絞痛等治療。其中治療組加用辛伐他汀40mg/晚治療三個(gè)月,對(duì)照組加用安慰劑治療三個(gè)月。留取空腹靜脈血,測(cè)量治療前后患者空腹血漿低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、UA、SOD、MDA和8-iso-PGF2α濃度變化

12、。其中,血脂四項(xiàng)、尿酸由南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定:人8-iso-PGF2α濃度測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定；SOD和MDA采用比色法測(cè)定。病人是否合并高血壓、糖尿病以及是否吸煙>10年以上等情況采用兩個(gè)獨(dú)立樣本率的卡方檢驗(yàn)。組間比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn),治療前后比較采用配對(duì)樣本T檢驗(yàn)。
　　 第二部分:46例男性穩(wěn)定型心絞痛隨機(jī)分為治療組(28例)和對(duì)照組(18例),根據(jù)高脂血癥的定義將病人分為高

13、脂組(28例)和血脂正常組(18例),所有病人都遵循冠心病穩(wěn)定型心絞痛治療指南給予抗血小板、控制血壓血糖及其他危險(xiǎn)因素、低脂飲食、抗心絞痛等治療,其中治療組加用辛伐他汀40mg/晚治療三個(gè)月,對(duì)照組加用安慰劑治療三個(gè)月。留取空腹靜脈血,測(cè)量治療前后血漿低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、UA和血清總睪酮(TT),雌二醇(E2),孕酮(P)、促卵泡生成素(FSH)、催乳素(PRL)、促黃體生

14、成素(LH)濃度變化。血脂四項(xiàng)由南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定,性激素六項(xiàng)由采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。病人是否合并高血壓、糖尿病以及是否吸煙>10年以上等情況采用兩個(gè)獨(dú)立樣本率的卡方檢驗(yàn)。組間比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn),治療前后比較采用配對(duì)樣本T檢驗(yàn)。相關(guān)性采用雙變量pearson相關(guān)性分析。
　　 結(jié)果:
　　 高脂組冠心病患者體內(nèi)SOD濃度64.28±2.59 U/ml,對(duì)照組SOD濃度為66.59±3.

15、77 U/ml(P=0.001),高脂組較對(duì)照組SOD濃度下降；高脂組MDA濃度為4.31±0.47 nmol/ml,對(duì)照組MDA濃度為4.12±0.26 nmol/ml(P=0.039),高脂組較對(duì)照組 MDA濃度顯著升高；高脂組8-iso-PGF2α濃度為539.80±195.52pg/ml,對(duì)照組440.08±187.82 pg/ml(P=0.022)高脂組較對(duì)照組MDA濃度顯著升高；高脂組尿酸水平426.12±92.60 umo

16、l/l,血脂正常組431.12±88.78 umol/l(P=0.805)兩組間無顯著差異；
　　 治療組經(jīng)辛伐他汀治療三個(gè)月后 LDL、TC、TG、HDL水平顯著下降,其中治療組SOD活性升高了3.75±5.72 U/ml(P=0.000),對(duì)照組SOD活性提高了1.33±3.11 U/ml(P=0.022)；治療組MDA濃度下降了0.62±0.56 nmol/ml(P=0.000),對(duì)照組MDA濃度升高了1.33±3.11

17、nmol/ml(P=0.395)；8-異構(gòu)前列腺素 F2α下降了155.27±290.65 pg/ml(P=0.000),對(duì)照組8-異構(gòu)前列腺素F2α下降了-5.79±204.0 pg/ml(P=0.873)。治療組經(jīng)過治療后尿酸水平下降了40.42±129.25 umol/l(P=0.027),對(duì)照組經(jīng)治療后下降了43.69±167.61 umol/l(P=0.150)
　　 與血脂正常組比較,治療前高脂組的血清T、FSH、P

18、和PRL水平無顯著差異。高脂組雌激素水平為35.14±4.23pg/ml,血脂正常組31.67±3.75pg/ml,二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),高脂組LH濃度為4.86±1.64 mIU/ml；血脂正常組LH濃度為6.06±2.23 mIU/ml,較高脂組略有升高。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
　　 治療前46例男性冠心病患者的性激素、冠脈病變支數(shù)、年齡和血脂的相關(guān)性分析顯示,年齡與雌激素水平呈正相關(guān)(r=0.7

19、13,P=0.000),而與雄激素水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.855,P=0.000),意味著更年期男性隨著年齡的增長(zhǎng)E2/TT的比值逐漸增大。冠脈病變只數(shù)與血清總睪酮呈負(fù)相關(guān)(r=-0.500,P=0.000)而與雌二醇呈正相關(guān)(r=0.679,P=0.000),即男性低睪酮水平或高雌激素水平患者冠脈病變情況更嚴(yán)重。E2與血漿LDL呈正相關(guān)(r=0.417,P=0.000)、而睪酮水平與LDL無顯著相關(guān)性；E2可能通過升高血漿中的LDL水

20、平而對(duì)更年期男性AS產(chǎn)生影響。P與冠脈病變支數(shù)、血脂及年齡均無顯著相關(guān)性。
　　 配對(duì)t檢驗(yàn)顯示,治療組經(jīng)辛伐他汀治療三個(gè)月后兩組的LDL、TC、TG、HDL水平明顯下降、FSH水平略升高0.08+/-0.09mIU/ml,差異具有顯著性(P<0.05)。TT、E2、PRL、LH無明顯變化。
　　 結(jié)論:
　　 1、在冠心病患者體內(nèi),血脂水平高者較血脂正常者自由基生成明顯增加、自由基的清除下降,尿酸水平無明顯變化

21、。
　　 2、辛伐他汀在降低穩(wěn)定型心絞痛患者血脂的同時(shí),可抑制自由基的產(chǎn)生,增加自由基的清除,從而抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)。
　　 3、老年男性體內(nèi)性激素隨著增齡的變化而變化,雌激素水平的升高和雄激素水平的下降,二者比例的增大可能與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性,血漿膽固醇水平與雌二醇水平具有正相關(guān)性,推斷雌激素可能通過影響LDL水平,對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生不利影響。
　　 4、三個(gè)月的常規(guī)治療劑量的辛伐他汀在降