IL-33及相關(guān)細胞因子在活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清中的表達及意義.pdf

1、目的：類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性滑膜炎為特點的一種自身免疫性疾病，最終可導致骨和軟骨的破壞，其臨床主要特征是對稱性多個關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和功能下降。RA的病因和發(fā)病機制還不清楚，認為遺傳因素、感染因素、滑膜細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞等均參與了類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。目前多項研究表明，眾多的細胞因子也都與RA的發(fā)病過程有關(guān)，其中IL-33(interleukin-33)在RA的發(fā)病過程中的作用尤其受

2、到關(guān)注。近來IL-33被歸為IL-1家族新成員。然而，與IL-1及IL-18不同的是IL-33主要促進Th2細胞應(yīng)答產(chǎn)生Th2型細胞因子，而IL-1及IL-18主要促進Th1型反應(yīng)。IFN-γ(interferon-γ)為典型的Th1型細胞因子。本研究通過檢測IL-33及其相關(guān)的IL-4、IL-13、IFN-γ在RA患者血清中的水平，并分析其與臨床指標的相關(guān)性，來探討IL-33在RA的發(fā)生和發(fā)展中所起的作用及意義。
　　方法：本實

3、驗選取我院2010年3月至2011年10月間門診及住院的30例初診的RA患者為病例組及21例健康成人為對照組。入選的病例均按照2009年歐洲風濕病防治聯(lián)合會(European congress preventionfederation)和美國風濕病學院(American rheumatism institute)所制定的的RA分類標準選擇。所選RA病例均為初次診治患者，入選前未接受過改變病情抗風濕藥(disease modifying

4、antirheumatic drug，DMARD)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)、生物制劑及其他干預治療。與正常對照組在性別構(gòu)成及年齡分布上無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。上述兩組均于清晨空腹留取血清樣本。RA患者記錄年齡、性別、病程、臨床癥狀、類風濕因子(RF)、血小板(PLT)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等相關(guān)指標。并計算DAS28評分(disease activity score)。采用雙抗體夾心酶

5、聯(lián)免疫吸附試驗(avidin biotin peroxidase complex enzyme-linkedimmunosorbent assay，ABC-ELISA)法檢測病例組及對照組血清中IL-33、IL-4、IL-13及IFN-γ的水平，并在兩組之間進行比較。并進一步分析病例組血清細胞因子水平與RF、PLT、ESR、CRP及DAS28等臨床指標的相關(guān)性。
　　數(shù)據(jù)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差(

6、x±s)或M(QR)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t或t’檢驗。相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，以P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果：
　　1一般資料描述：病例組RA患者30例，男性12例，女性18例，平均年齡(55.37±10.46)歲；其中7例患者(男性3例，女性4例)伴有肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis)；疾病活動度為中、高度。正常對照組21例，男性11例，女性10例，平均年齡

7、(49.76±9.959)歲。兩組在年齡及性別構(gòu)成等方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。RA組臨床指標：RF266(316)IU/ml、ESR(66.80±27.224)mm/h、CRP(50.902±40.157)mg/L、PLT(338.997±109.231)×109/L、DAS28評分6.372±1.281)。
　　2 RA患者血清中IL-33、IL-4、IL-13及IFN-γ的水平。RA患者血清IL-33、IL-4、IL-

8、13、IFN-γ的水平為(4.673±0.600)ng/L、(66.726±15.582)ng/L、(7.384±1.365)ng/L、(237.247±52.272)pg/L，較正常對照組(3.421±1.402)ng/L、(49.429±16.362)ng/L、(5.525±1.765)ng/L、(199.276±64.455)pg/L顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001，P=0.000，P=0.000，P=0.025)。

9、r>　　3 RA合并肺間質(zhì)纖維化與其他組血清中細胞因子的比較。
　　3.1 RA組合并肺間質(zhì)纖維化與無肺間質(zhì)纖維化IL-33、IL-4、IL-13及IFN-γ水平的比較。合并肺間質(zhì)纖維化的RA患者血清IL-33、IL-4、IL-13、IFN-γ的水平分別為(4.69±0.485)ng/L、(68.847±20.701)ng/L、(7.823±1.266)ng/L、(229.114±60.748)pg/L，較其他無肺間質(zhì)纖維化的RA

10、患者的(4.667±0.640)ng/L、(66.081±14.188)ng/L、(7.251±1.393)ng/L、(239.722±50.675)pg/L無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.932；P=0.688，P=0.340；P=0.646)。
　　3.2合并肺間質(zhì)纖維化的RA組與正常對照組之間IL-33、IL-4、IL-13、IFN-γ水平的比較。合并肺間質(zhì)纖維化的RA患者血清IL-33、IL-4、IL-13的水平為(4.69±0

11、.485)ng/L、(68.847±20.701)ng/L、(7.823±1.266)ng/L，較正常對照組(3.421±1.402)ng/L、(49.429±16.362)ng/L、(5.525±1.765)ng/L顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028；P=0.017；P=0.004)；IFN-γ的水平為(229.114±60.748)pg/L，較正常對照組(199.276±64.455)pg/L無顯著差異(P=0.292)。<

12、br>　　4.RA患者血清IL-33、IL-4、IL-13、IFN-γ的水平之間及與臨床指標之間相關(guān)性。
　　4.1細胞因子IL-33、IL-4、IL-13、IFN-γ的水平之間相關(guān)性。RA患者血清中IL-33的水平與IL-13、IFN-γ呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.436，P=0.016；r=0.503，P=0.005)，而與IL-4之間未發(fā)現(xiàn)有顯著的相關(guān)性(r=0.191，P=0.313)；IL-13的水平還與IL-4、IFN-

13、γ呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.645，P=0.000；r=0.755，P=0.000)；IL-4的水平與IFN-γ呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.591，P=0.001)。
　　4.2細胞因子IL-33、IL-4、IL-13、IFN-γ水平與臨床指標相關(guān)性。IL-33的水平與ESR及CRP呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.367，P=0.046；r=0.417，P=0.022)；IL-13的水平與CRP呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.461，P=0.0

14、10)；IFN-γ的水平與CRP呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.402，P=0.028)；IL-4的水平和病情活動指標之間未見明顯相關(guān)性；以上細胞因子均未發(fā)現(xiàn)與DAS28、RF、PLT有明顯相關(guān)關(guān)系。
　　結(jié)論：
　　1 RA患者血清IL-33、IL-4、IL-13、IFN-γ均有高水平表達，IL-33水平與IL-13、IFN-γ呈顯著正相關(guān)，而與IL-4無明顯相關(guān)性。提示RA的發(fā)生發(fā)展可能與IL-33的高水平表達有關(guān)；IL-33

15、通過激活肥大細胞的途徑在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中起到了不可忽視的作用，很可能為主要作用；IL-33對Th1及Th2均有調(diào)節(jié)作用。
　　2在合并肺間質(zhì)纖維化的RA患者血清中IL-33、IL-4、IL-13有高水平表達，而IFN-γ與正常對照組無明顯差異。在RA-ILD組和其他RA組比較中，上述細胞因子間之間無明顯差異。提示在合并肺間質(zhì)纖維化的RA中可能存在Th2優(yōu)勢；IL33可能在RA患者肺間質(zhì)病變發(fā)生發(fā)展過程中起到一定作用。