γ-環(huán)糊精及其衍生物與臨床常用藥物的相互作用研究.pdf

1、γ-環(huán)糊精(γ-CD)由8個(gè)1，4-糖苷鍵連接的D-吡喃葡萄糖單元組成，它的空間結(jié)構(gòu)類(lèi)似一個(gè)截錐，外緣親水內(nèi)腔疏水，作為主體提供一定尺寸的空腔包合適當(dāng)?shù)目腕w分子。舒更葡糖(Bridion)是在γ-CD為母體的基礎(chǔ)上人工修飾的衍生物，同時(shí)也是新型的肌松藥拮抗劑，它能以1∶1的計(jì)量比包合分子量較大的羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨，但卻存在一定的局限性。奧美克松鈉(Aom0498-16，HS-7)在Bridion的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，同樣能包合氨基甾體類(lèi)肌松

2、藥物。本實(shí)驗(yàn)以γ-CD、Bridion、HS-7為主體研究對(duì)象，從以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究:
　　一、四種分析方法研究γ-環(huán)糊精及兩種γ-環(huán)糊精衍生物與兩種肌松藥的相互作用
　　首先建立了γ-CD、Bridion、HS-7與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨包合的等溫滴定量熱方法，通過(guò)實(shí)驗(yàn)成功擬合了γ-CD與羅庫(kù)溴銨，HS-7、Bridion與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)、熱力學(xué)常數(shù)及結(jié)合位點(diǎn)數(shù)值。ITC法的擬合結(jié)果顯示，HS-7、Bridio

3、n均以1∶1的摩爾比與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨結(jié)合，γ-CD以2∶1結(jié)合羅庫(kù)溴銨;HS-7與羅庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=3.44(±2.18)×107 L/mol、與維庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=5.80(±1.83)×106 L/mol，Bridion與羅庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=1.04(±0.34)×107 L/mol、與維庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=2.53(±1.07)×106 L/mol，γ-CD與羅庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=2.84(±3.41)×104L/mo

4、l。其次建立了γ-CD、Bridion、HS-7與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨包合的紫外-可見(jiàn)分光光度法，通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定了γ-CD與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)及包合比。UV-vis法的結(jié)果表明，γ-CD均以2∶1的比例包合羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨，并且γ-CD與羅庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=6.93×104L/mol，γ-CD與維庫(kù)溴銨的結(jié)合常數(shù)k=5.17×104L/mol。然后用核磁共振法表征了γ-CD、Bridion、HS-7與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨形成的包

5、合物，并以化學(xué)位移變化大小對(duì)三種環(huán)糊精的包合能力進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，三種環(huán)糊精均與肌松藥物發(fā)生了包合作用，Bridion與HS-7包合肌松藥物的能力遠(yuǎn)大于γ-CD，但Bridion、HS-7與肌松藥物的包合能力大小無(wú)法準(zhǔn)確判斷。最后用紅外光譜法表征了γ-CD、HS-7與羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨形成的包合物，結(jié)果表明兩種環(huán)糊精確實(shí)與肌松藥物產(chǎn)生包合作用。
　　二、三種分析方法研究γ-環(huán)糊精及兩種γ-環(huán)糊精衍生物與內(nèi)分泌類(lèi)藥物的相互作用

6、r>　　首先挑選了13種臨床常用的激素類(lèi)藥物，其中大多數(shù)與肌松藥物羅庫(kù)溴銨結(jié)構(gòu)類(lèi)似，并以紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定γ-CD與各藥物、HS-7與部分藥物的包合比及結(jié)合常數(shù)。UV-vis法的結(jié)果顯示，γ-CD與雌二醇的結(jié)合常數(shù)k=4.85×103L/mol，與黃體酮的結(jié)合常數(shù)k=1.60×104L/mol，與炔雌醇的結(jié)合常數(shù)k=1.28×104L/mol，與炔孕酮的結(jié)合常數(shù)k=6.34×103L/mol，與炔諾酮的結(jié)合常數(shù)k=7.12×103

7、L/mol，與氟輕松的結(jié)合常數(shù)k=1.78×103L/mol，與皮質(zhì)甾酮的結(jié)合常數(shù)k=4.79×103L/mol，與可的松的結(jié)合常數(shù)k=2.30×103L/mol，與潑尼松的結(jié)合常數(shù)k=3.82×103L/mol，與地塞米松的結(jié)合常數(shù)k=1.76×103L/mol，與枸櫞酸氯米芬的結(jié)合常數(shù)k=1.79×104L/mol，與枸櫞酸他莫昔芬的結(jié)合常數(shù)k=1.63×104L/mol，與睪酮的結(jié)合常數(shù)k=1.75×104L/mol; HS-7與

8、雌二醇的結(jié)合常數(shù)k=1.13×104L/mol，與炔雌醇的結(jié)合常數(shù)k=1.45×104L/mol，與枸櫞酸氯米芬的結(jié)合常數(shù)k=1.86×104L/mol，與枸櫞酸他莫昔芬的結(jié)合常數(shù)k=2.39×104L/mol，與睪酮的結(jié)合常數(shù)k=3.26×104L/mol，與皮質(zhì)甾酮的結(jié)合常數(shù)k=9.25×103L/mol。其次用核磁共振法及紅外法表征了三種環(huán)糊精與內(nèi)源性激素雌二醇、睪酮和黃體酮形成的包合物，結(jié)果證明三種環(huán)糊精確實(shí)與內(nèi)源性激素產(chǎn)生了包

9、合作用，其中核磁法結(jié)果還表明Bridion對(duì)于雌二醇、睪酮及黃體酮的包合能力略大于HS-7，兩種衍生環(huán)糊精的包合能力均遠(yuǎn)大于γ-CD。
　　三、兩種分析方法研究γ-環(huán)糊精及兩種γ-環(huán)糊精衍生物與中樞神經(jīng)類(lèi)藥物的相互作用
　　首先挑選了16種臨床常用的中樞神經(jīng)類(lèi)藥物，并以紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定γ-CD與各藥物、HS-7與部分藥物的包合比及結(jié)合常數(shù)。UV-vis法的結(jié)果顯示，γ-CD與丙泊酚的結(jié)合常數(shù)k=4.33×102L/m

10、ol，與氟馬西尼的結(jié)合常數(shù)k=1.80×103L/mol，與鹽酸去氧腎上腺素的結(jié)合常數(shù)k=5.18×102L/mol，與阿司匹林的結(jié)合常數(shù)k=2.37×102L/mol，與對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)合常數(shù)k=2.49×102L/mol，與非那西丁的結(jié)合常數(shù)k=1.33×103L/mol，與奮乃靜的結(jié)合常數(shù)k=1.06×103L/mol，與利眠寧的結(jié)合常數(shù)k=1.09×103L/mol，與佐匹克隆的結(jié)合常數(shù)k=1.59×103L/mol，與奧氮平的

11、結(jié)合常數(shù)k=1.89×103L/mol，與鹽酸氟西汀的結(jié)合常數(shù)k=4.92×103L/mol，與氯氮平的結(jié)合常數(shù)k=8.88×102L/mol，與米氮平的結(jié)合常數(shù)k=1.01×103L/mol，與依托咪酯的結(jié)合常數(shù)k=3.82×103L/mol，與羅通定的結(jié)合常數(shù)k=4.60×102L/mol，與卡馬西平的結(jié)合常數(shù)k=4.23×103L/mol; HS-7與丙泊酚的結(jié)合常數(shù)k=8.86×102L/mol，HS-7與鹽酸去氧腎上腺素的結(jié)合

12、常數(shù)k=1.19×103L/mol，與奮乃靜的結(jié)合常數(shù)k=1.26×103L/mol，與利眠寧的結(jié)合常數(shù)k=2.72×103L/mol，與羅通定的結(jié)合常數(shù)k=3.33×103L/mol，與佐匹克隆的結(jié)合常數(shù)k=1.64×103L/mol，與奧氮平的結(jié)合常數(shù)k=2.10×103L/mol，與卡馬西平的結(jié)合常數(shù)k=1.61×104L/mol，與氯氮平的結(jié)合常數(shù)k=7.43×102L/mol，與米氮平的結(jié)合常數(shù)k=9.81×103L/mol。