神經(jīng)元集群電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)微電子芯片的研究.pdf

1、神經(jīng)系統(tǒng)是脊椎動(dòng)物最重要的系統(tǒng)之一,它控制著所有動(dòng)物的行為功能,包括學(xué)習(xí)和記憶功能、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元集群間突觸的連接以及它們對(duì)外界刺激所表現(xiàn)出的突觸可塑性。通過(guò)建立無(wú)數(shù)的突觸聯(lián)系使神經(jīng)元形成復(fù)雜而有序的網(wǎng)絡(luò),神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)群體網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同活動(dòng)實(shí)現(xiàn)信息的感知、傳遞與編碼,指導(dǎo)動(dòng)物個(gè)體和群體的各種生命活動(dòng)。
　　 在神經(jīng)科學(xué)的研究中,神經(jīng)細(xì)胞及細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)機(jī)制是神經(jīng)系統(tǒng)功能研究的最基本問(wèn)題。雖然細(xì)胞間化學(xué)遞質(zhì)傳遞機(jī)制已經(jīng)研究的比較清

2、楚,但是諸如外界刺激信號(hào)的幅度、頻率會(huì)如何影響細(xì)胞電信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞這些細(xì)胞間電信號(hào)的傳遞機(jī)理目前研究的還不是很清楚。
　　 要研究神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)工作原理,就必須對(duì)神經(jīng)元集群進(jìn)行同步探測(cè),并保證細(xì)胞信號(hào)在記錄的過(guò)程中不受影響;要研究神經(jīng)元集群間復(fù)雜的電信號(hào)傳遞特性,就需要一種對(duì)神經(jīng)元集群電信號(hào)進(jìn)行多位點(diǎn)和長(zhǎng)時(shí)程監(jiān)測(cè)的電子系統(tǒng),而神經(jīng)芯片技術(shù)正是可以實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元集群進(jìn)行實(shí)時(shí)、高通量、無(wú)損傷和長(zhǎng)時(shí)程測(cè)量的技術(shù)。因此,為了加深對(duì)神經(jīng)

3、元網(wǎng)絡(luò)的研究,本論文的研究目的就是:借助微電子技術(shù)的最新發(fā)展,采用半導(dǎo)體工藝設(shè)計(jì)并制作新型的神經(jīng)元集群電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)微電子神經(jīng)芯片,對(duì)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的研究提供有效的手段,為在神經(jīng)元本身的微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元集群形成的網(wǎng)絡(luò)兩個(gè)層面上探索神經(jīng)電信號(hào)傳遞、整合的機(jī)理,從而對(duì)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、腦科學(xué)和認(rèn)知科學(xué)的研究提供更多的理論與實(shí)驗(yàn)支持。
　　 本論文的主要工作內(nèi)容如下:
　　 第一章首先介紹課題背景,總結(jié)了國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的最新進(jìn)展,并簡(jiǎn)

4、述了本論文的研究?jī)?nèi)容和研究目標(biāo)。
　　 第二章介紹基于PCB工藝的生物電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)微電極陣列(Micro-electrode array,MEA)的研制與生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。首先采用PCB工藝設(shè)計(jì)并制作60位點(diǎn)MEA和4路生物電信號(hào)探測(cè)放大電路,并成功進(jìn)行了蟾蜍離體坐骨干神經(jīng)信號(hào)探測(cè)和再生的預(yù)初實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用60位點(diǎn)MEA可以成功探測(cè)到蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干的誘發(fā)電信號(hào),并可實(shí)現(xiàn)兩根蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干之間的神經(jīng)信號(hào)的再生。在6

5、0位點(diǎn)MEA生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并制作了30×2MEA,并采用30×2MEA進(jìn)行了蟾蜍離體坐骨干神經(jīng)信號(hào)探測(cè)實(shí)驗(yàn)及再生實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用30×2MEA可以成功探測(cè)劍蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干的誘發(fā)電信號(hào),實(shí)現(xiàn)蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干之間的神經(jīng)信號(hào)再生。與60位點(diǎn)MEA的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比,30×2MEA記錄到蟾蜍坐骨神經(jīng)干誘發(fā)神經(jīng)電信號(hào)所需要的激勵(lì)閾值明顯降低,這與電極面積增加,阻抗減小的理論相吻合。
　　 第三章介紹基于硅基工藝的神經(jīng)元電

6、信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)MEA的研制與生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。采用硅基微加工工藝設(shè)計(jì)并制作了用于神經(jīng)元電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)的30×2MEA,首先采用硅基MEA進(jìn)行了蟾蜍心電信號(hào)探測(cè)實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了MEA可用于生物電信號(hào)探測(cè)的性能。然后在MEA表面進(jìn)行了PC12細(xì)胞的培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)、乙酰膽堿(Ach)刺激后PC12細(xì)胞電信號(hào)探測(cè)實(shí)驗(yàn)和PC12細(xì)胞電信號(hào)激勵(lì)和探測(cè)實(shí)驗(yàn)。PC12細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多聚賴氨酸包被修飾后的硅基30×2MEA的表面具有良好的生物相容性;Ach刺

7、激PC12細(xì)胞電信號(hào)探測(cè)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了30×2MEA探測(cè)神經(jīng)元胞外微弱電信號(hào)的性能。PC12細(xì)胞電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)實(shí)驗(yàn)表明30×2MEA可實(shí)現(xiàn)對(duì)PC12細(xì)胞胞外電信號(hào)激勵(lì)、探測(cè)、原位激勵(lì)與探測(cè)、隔離等四種狀態(tài)的控制。本章最后挑選了采用硅基MEA探測(cè)到的PCI2細(xì)胞在Ach刺激下和在電脈沖激勵(lì)下發(fā)放的典型神經(jīng)信號(hào),對(duì)這些典型神經(jīng)信號(hào)進(jìn)行了時(shí)頻、小波和相關(guān)性分析。
　　 第四章介紹了基于CMOS工藝的神經(jīng)元電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)MEA芯片的研制

8、與生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。首先利用無(wú)錫華潤(rùn)上華CMSC0.6μm DPDM(Double-Poly-Double-Metal)CMOS工藝設(shè)計(jì)并制作了用于神經(jīng)元電信號(hào)激勵(lì)與探測(cè)的2×2MEA實(shí)驗(yàn)芯片。對(duì)芯片進(jìn)行了在片電極阻抗測(cè)試,測(cè)試結(jié)果表明電極阻抗達(dá)劍了細(xì)胞外電信號(hào)測(cè)量的要求;在芯片表面進(jìn)行了L-929細(xì)胞和胎鼠海馬神經(jīng)元培養(yǎng)實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明芯片表面經(jīng)過(guò)多聚賴氨酸包被修飾后可用丁細(xì)胞外電信號(hào)測(cè)量。在2×2 MEA設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上,又采用CSMC0.6

9、μm DPDM CMOS工藝設(shè)計(jì)并制作了4×4MEA芯片,對(duì)芯片進(jìn)行了電學(xué)測(cè)試,測(cè)試表明芯片能夠按照設(shè)計(jì)指標(biāo)正常工作。最后采用CSMC0.5μm DPDM CMOS工藝設(shè)計(jì)并制作了改進(jìn)型的4×4MEA芯片,并對(duì)改進(jìn)的4×4MEA芯片進(jìn)行了在片電學(xué)測(cè)試和仿生環(huán)境下的電學(xué)測(cè)試。在片測(cè)試結(jié)果表明芯片功能滿足實(shí)際應(yīng)用中神經(jīng)電信號(hào)測(cè)量的要求;仿生環(huán)境下電學(xué)測(cè)試結(jié)果表明當(dāng)控制開關(guān)導(dǎo)通時(shí),生理鹽水仿生環(huán)境下芯片能夠完成小信號(hào)傳遞功能。
　　

10、第五章介紹生物電信號(hào)預(yù)放大電路設(shè)計(jì)與制作。采用CSMC0.5μm DPDM CMOS工藝設(shè)計(jì)并制作了用于神經(jīng)元電信號(hào)預(yù)放大的電路芯片,并對(duì)芯片進(jìn)行了在片電學(xué)測(cè)試,測(cè)試結(jié)果表明芯片能夠按照設(shè)計(jì)指標(biāo)正常工作。
　　 第六章介紹基于CMOS工藝的簡(jiǎn)單神經(jīng)芯片的研制與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。采用CSMC0.5μm DPDMCMOS工藝設(shè)計(jì)了14×1.4MEA芯片,并與課題組其他同學(xué)設(shè)計(jì)的神經(jīng)信號(hào)激勵(lì)電路和神經(jīng)信號(hào)探測(cè)電路單片集成,實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單神經(jīng)芯片的