可降解鎂合金支架-MPM植入兔腹主動脈后降解的研究.pdf

1、在過去的幾十年中，隨著老年化進(jìn)程的加速，阻塞性血管疾病患者病例數(shù)量逐年升高，嚴(yán)重威脅人們的生活水平、健康、甚至生命。血管內(nèi)支架治療具有劃時代的意義，解決了許多臨床問題。但隨著血管內(nèi)支架治療的適應(yīng)癥的擴(kuò)大，不能降解的介入器材可能產(chǎn)生的并發(fā)癥也受到越來越多的醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)分析，需要再次進(jìn)行PCI干預(yù)的病人，支架植入術(shù)后患者發(fā)生再狹窄(instentrestenosis,ISR)可高達(dá)15％～50％。目前支架主要有幾類:1，永久性

2、血管支架，其多數(shù)由鈷鉻合金、不銹鋼和鎳鈦合金等材質(zhì)組成。此類支架具有代表性。但是植入后在體內(nèi)永久存在，會時刻對支架帖壁組織產(chǎn)生會不同程度地刺激，使組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)，后期導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生，最終形成再狹窄相關(guān)試驗(yàn)表明其6～12個月的支架內(nèi)再狹窄率為15％～20％;2，藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)，顧名思義，此類支架表面涂覆藥物。目前多數(shù)表面涂覆的是抗增殖藥物，如紫杉醇等。這類支架的應(yīng)用顯著降低了支架置入術(shù)后

3、再狹窄，然而，近年研究報(bào)道DES可能引起血管內(nèi)皮化延遲等，這可能導(dǎo)致晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增高。與永久性支架及DES相比較，生物可降解血管內(nèi)支架可克服他們的缺點(diǎn).正因?yàn)槿绱?，關(guān)于他們的研究逐漸成為熱門。
　　生物可降解支架的材料大多是高分子材料。目前有如下幾個分類:天然可降解高分子材料、微生物合成高分子材料、多聚物合成可降解高分子材料以及生物可降解金屬材料四類。天然可降解高分子材料大多數(shù)為糖類。由它合成的支架生物相容性良好，但是力學(xué)性

4、能較差。而微生物合成的支架目前研究較少，研究最多的就是多聚物合成的高分子降解支架以及可降解金屬支架。然而大部分聚合物的強(qiáng)度低，只有金屬的1/4，而且聚合物的塑型性低，導(dǎo)致回彈率＞20％（金屬的回彈率＜5％）。因此可降解金屬支架不僅具有類似金屬的體積小和機(jī)械性能強(qiáng)的特點(diǎn)，另外金屬材料在人體環(huán)境內(nèi)被腐蝕，在幾個月的時間內(nèi)比較迅速地分解，可有效防止永久性支架所帶來的支架內(nèi)再狹窄問題。
　　鎂合金支架因其優(yōu)良的特性，研究和開發(fā)可降解鎂合金

5、血管支架逐漸成為熱門。被譽(yù)為“革命性的金屬生物材料”可降解醫(yī)用鎂合金受到全世界的關(guān)注。
　　Heublein等首先以鎂合金AE21（2％的鋁以及1％的稀土元素）作為可吸收金屬支架材料進(jìn)行研究。他們在豬的模型中植入鎂合金支架。支架植入后一開始就發(fā)生了增生，并逐漸加重，直至1-2個月左右血管發(fā)生正性重塑，管腔逐漸變大，半年后支架質(zhì)量丟失一半并且有少量血栓形成以及輕度炎癥反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中，最早是Bosiers等和多個中心合作，收集來自

6、荷蘭、澳大利亞和德國等多個研究中心的117名共149處病變患有下肢血管閉塞的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。隨機(jī)分組，其中60人共采用可降解鎂合金支架進(jìn)行治療，57人采取經(jīng)皮腔血管成形術(shù)進(jìn)行治療?？晌真V合金支架組的狹窄率(31.8％)顯著低于經(jīng)皮腔血管成形術(shù)組(58.0％)，p=0.013.2006年美國心臟病學(xué)會年會會議上Erbel等報(bào)道了全球第一個有關(guān)生物可降解鎂合金支架應(yīng)用于人冠狀動脈的前瞻性、非隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)（PROG-RESS-AM

7、S）。研究結(jié)果顯示生物可降解鎂合金支架機(jī)械支撐性能良好，隨訪期內(nèi)無心肌梗死、亞急性或晚期血栓及心源性死亡事件。另外他們還發(fā)現(xiàn)支架材料降解產(chǎn)物未導(dǎo)致栓塞，其在人體內(nèi)應(yīng)用是安全可行的。
　　綜上所述，可降解鎂合金支架以其強(qiáng)度和生物相容在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中不斷被證實(shí)，與永久性支架等相比占有優(yōu)勢。可降解鎂合金支架優(yōu)勢固然顯著，但是目前依舊存在如下幾點(diǎn)問題:1，支架對血管壁的有效作用時間尚不足;2，制作支架的合金沒有做到完全采用無毒副作用

8、的金屬材料;3，脆性大、塑性變形能力差。這需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步探討。
　　針對可降解鎂合金支架所存在的不足，我們聯(lián)合上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司研發(fā)部共同研發(fā)了一種新型的可降解鎂合金金屬支架-MPM。目前MPM支架在體外測試中各種參數(shù)均優(yōu)于現(xiàn)有的一些可降解鎂合金支架?，F(xiàn)對其在體內(nèi)的作用效應(yīng)進(jìn)行研究。
　　目的:
　　以現(xiàn)有的國內(nèi)外關(guān)于可降解支架的文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，我們觀察新型可降解鎂合金支架-MPM植入兔腹主動脈后的降

9、解時間、血管內(nèi)膜增生情況及血清鎂離子濃度變化。
　　方法:
　　1.研究對象
　　可降解鎂合金支架-MPM24枚。
　　2.研究方法
　　取性別不限，健康，體重2.2±0.2Kg的新西蘭大白兔24只。隨機(jī)分為4組（標(biāo)記為1，2，3，4組），每組各6只。術(shù)前3天連續(xù)給予阿司匹林(10mg/kg)及氯吡格雷（10mg/kg）“雙抗”口服。消毒兔子耳朵的皮膚后抽取血液檢查血清Mg2+濃度。后經(jīng)耳緣靜脈麻醉，固定，

10、直視切開，逐層分離暴露右側(cè)股動脈。采用改良Seldinger技術(shù)逆行穿刺右側(cè)股動脈血管壁并置入血管鞘(4F)固定，DSA下造影，觀察主動脈及兩側(cè)腎動脈位置，運(yùn)用微導(dǎo)絲置入MPM支架（球囊膨脹釋放型支架，尺寸為3.0mm×23mm，該支架由鎂合金激光鏤刻而呈網(wǎng)絡(luò)狀，表面經(jīng)拋光及化學(xué)防護(hù)處理），其位于左側(cè)腎動脈之下1cm處。再次造影復(fù)查無異常后，拔除血管鞘，結(jié)扎股動脈，逐層縫合傷口。術(shù)后繼續(xù)按術(shù)前劑量口服“雙抗”藥物28天。28天后長期服用

11、阿司匹林(5mg/kg)。分別在術(shù)后飼養(yǎng)的30d、60d、90d、180d這四個時間點(diǎn)抽取所有兔子的靜脈血。分別于此節(jié)點(diǎn)取對應(yīng)的各組兔子消毒，麻醉、固定、分離暴露出左側(cè)股動脈。繼續(xù)運(yùn)用改良Seldinger技術(shù)逆行穿刺并置入血管鞘(4F)固定。造影復(fù)查評估血管情況，后處死動物。取出載支架段動脈段，固定、脫水、包埋。每個標(biāo)本取近、中、遠(yuǎn)3段血管，切片厚度5um，再行HE染色、免疫組化。顯微鏡下觀察并記錄支架支桿溶解后管腔內(nèi)遺留的空洞個數(shù)，

12、觀察血管內(nèi)膜增生、管腔情況及PCNA陽性細(xì)胞。所有抽取的靜脈血作鎂離子濃度檢測。
　　3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　所有數(shù)值取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對所得數(shù)據(jù)作線性分析，估算出植入支架降解時間。根據(jù)支架降解階段血管內(nèi)膜增生面積、剩余管腔面積及免疫組化PCNA陽性細(xì)胞平均光密度值，運(yùn)用One-Way ANOVA，通過比較各組間差異，得出該支架對內(nèi)膜作用的特點(diǎn)。根據(jù)不同階段血清Mg2+濃度，運(yùn)用One-WayANOVA和

13、重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，得出支架降解過程中的血清鎂離子變化特點(diǎn)。
　　4.研究結(jié)果
　　4組實(shí)驗(yàn)動物均存活。1組(30d);2組(60d);3組(90d);4(180d)術(shù)前及術(shù)后血清鎂濃度無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪期間造影顯示腹主動脈通暢，未見明顯狹窄。病理結(jié)果顯示隨著時間延長，植入兔血管內(nèi)支架降解面積逐漸增多。支桿斷裂逐漸增多。支架支撐力逐漸減弱。到4組(180d)時支架基本降解完全。幾乎全部吸收，支桿基本消失，僅殘留少量支架

14、碎片。1、2、3、4組血管內(nèi)膜增生面積分別為0.96±0.54 mm2、0.80±0.42 mm2、1.52±0.54 mm2、0.93±0.38 mm2。1、2、3、4組剩余管腔面積分別為2.32±0.52mm2、2.12±0.48 mm2、1.58±0.42mm2、2.06±0.45 mm2。觀察支架植入后，血管內(nèi)膜增生及管腔剩余面積變化呈現(xiàn)波形變化，內(nèi)膜增生逐漸增多，管腔剩余面積逐漸減小。90d(3組)時達(dá)到峰值，90d時內(nèi)膜增生

15、最為顯著，剩余管腔面積最小，組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)存在顯著差異（與其他各組比較P均大于0.05）。同樣，免疫組化PCNA陽性細(xì)胞數(shù)的平均光密度值逐漸增大，90d時達(dá)到最大。組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)存在顯著差異（與其他各組比較P均大于0.05）。此指標(biāo)進(jìn)一步印證支架植入后血管內(nèi)膜增生，管腔逐漸狹窄。在支架植入第3個月達(dá)到峰值。后期血管逐漸出現(xiàn)正性重塑。增生內(nèi)膜面積變小。剩余管腔面積也逐漸增大。4組血清鎂離子濃度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析術(shù)前及術(shù)后降解節(jié)點(diǎn)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異