老年病人術后神經(jīng)精神障礙的相關因素與機制探討.pdf

1、背景：
　　目前已知術前無精神障礙的老年病人，受多種因素的影響麻醉和手術后可出現(xiàn)大腦功能紊亂導致在術后發(fā)生的可逆的和波動性的急性精神紊亂綜合癥稱為術后認知功能障礙(postoperativecognitivedysfunction，POCD)，表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、記憶受損、人格的改變和社會整合能力改變等，嚴重者出現(xiàn)癡呆。以前研究表明，老年人心臟手術后認知功能障礙總的發(fā)生率為10％～50％，非心臟手術術后7天的發(fā)生率為25.8％，

2、有些人群在術后三個月還有表現(xiàn)（＞70歲，14％）如果不能及早診治，其發(fā)病率及死亡率會增高。
　　POCD的病因和發(fā)病機制至今尚不清楚，與術前、術中以及手術因素相關。目前認為，術后認知功能障礙是老年病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎上，有手術和麻醉誘發(fā)，多種因素聯(lián)合作用所致的神經(jīng)功能減退，涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的紊亂。本研究在臨床角度探討POCD的預警指標、藥物的干預，并采用回顧性分析進行相關危險因素的總結，另外從基礎研究進一

3、步探討POCD的發(fā)病機制，為臨床早期預防、早期治療尋找出路。
　　第一部分：臨床研究
　　一、老年患者髖關節(jié)置換術后急性認知功能減退的預警
　　目的：探討老年患者髖關節(jié)置換術后急性認知功能減退(POCD)的發(fā)生及神經(jīng)退行變、神經(jīng)炎癥指標的表達。方法：選擇擇期行髖關節(jié)置換術的患者66例，年齡65～85歲，ASAⅠ～Ⅱ級。選擇硬膜外聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，穿刺成功后抽取腦脊液2ml，麻醉前、術后1、3、7天采取靜脈血8ml。采

4、用ELISA法檢測腦脊液及血漿中人Aβ1-40、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平，采用熒光定量PCR法檢測全血Aβ1-40前體蛋白(APP)、HMGB1、IL-1βmRNA表達水平，并分別在術前、術后7天進行神經(jīng)認知功能測定。結果:66例患者術后7d有16例發(fā)生POCD，POCD的發(fā)生率為24.2％。POCD組腦脊液中Aβ1-40、HMGB1濃度與非認知功能減退(NPOCD)組相比，無顯著性差異(P＞0.05)。POCD組術后1、3

5、、7d血漿HMGB1濃度均較術前明顯升高，Aβ1-40濃度術后3、7d較術前明顯降低，具有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);NPOCD組術后3天血漿Aβ1-40、HMGB1濃度較術前升高，術后7d均基本恢復術前水平，Aβ1-40術后3、7d均升高。所有患者術后1、3d全血APP、HMGB1、IL-1βmRNA表達水平均較術前明顯升高，術后7d基本恢復術前水平。組間比較，兩組術后1d血漿Aβ1-40濃度、術后7d各指標的mRNA相比較，無顯著性

6、差異(P＞0.05);POCD組3、7d血漿Aβ1-40濃度低于NPOCD組，其余指標各時間血漿濃度及全血mRNA均明顯高于NPOCD組(P＜0.05)。結論：老年患者在硬膜外聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔阻滯行髖關節(jié)置換術后POCD組全血中HMGB1、IL-1β濃度升高，Aβ1-40的降低，可能預示POCD的發(fā)生與外周和中樞炎癥有關。
　　二、髖關節(jié)置換老年患者術后譫妄和術后認知功能障礙的危險因素
　　目的：篩查髖關節(jié)置換老年患者術后譫妄

7、(POD)和術后認知功能障礙(POCD)的危險因素。方法：選擇本院2010年5月～2012年8月期間擇期硬膜外麻醉下行髖關節(jié)置換患者200例，年齡＞65歲，性別不限，體重50～70kg，ASA分級Ⅱ或Ⅲ級。術后1-2d根據(jù)患者是否發(fā)生譫妄分為術后譫妄組(POD)和術后非譫妄組(NPOD)，術后3-7d根據(jù)患者是否發(fā)生認知功能障礙分為術后認知功能障礙組(POCD)和術后非認知功能障礙(NPOCD)組。記錄患者年齡、性別、體重、受傷時間、每

8、周飲酒量、受教育程度、術前是否抑郁、合并高血壓、糖尿病、冠心病、手術時間、術中出血量、術中低血壓次數(shù)、術后VAS評分。篩查髖關節(jié)置換術老年患者POD和POCD的危險因素以及對危險因素進行排序。結果：31例患者發(fā)生術后譫妄，發(fā)生率18.3％，56例患者發(fā)生術后認知功能障礙，發(fā)生率38.9％。Logistic回歸分析結果顯示:術后譫妄危險因素前四位的是年齡、受傷時間、術前抑郁、術前合并糖尿病;術后認知功能障礙的危險因素前四位的是年齡、術中低

9、血壓、受傷時間、術前抑郁（P＜0.05）。結論：術后譫妄危險因素前四位的是年齡、受傷時間、術前抑郁、術前合并糖尿病;術后認知功能障礙的危險因素前四位的是年齡、術中低血壓、受傷時間、術前抑郁，其中年齡、受傷時間以及術前抑郁是術后譫妄和術后認知功能障礙的共同危險因素。
　　三、帕瑞昔布鈉對老年股骨頭置換術患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S-100β蛋白及術后認知功能的影響
　　目的：探討帕瑞昔布鈉圍術期對老年股骨頭置換術患者血清神

10、經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白與術后譫妄(POD)、術后認知功能障礙(POCD)發(fā)生率的影響。方法：經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會同意并與患者家屬簽訂知情同意書，選擇2011年1月至2012年5月在青島市市立醫(yī)院東院與青島市海慈醫(yī)療集團骨科腰麻～硬膜外聯(lián)合麻醉下急診股骨頭置換術老年患者80例，性別不限，年齡＞70歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會體格情況分級Ⅱ～Ⅲ級，隨機數(shù)字法分為2組（n=40）:嗎啡圍術期鎮(zhèn)痛對照組（C組）及帕瑞昔布鈉圍術期鎮(zhèn)

11、痛組（P組）。P組患者將帕瑞昔布鈉20mg或40mg（體質(zhì)量50kg為區(qū)分依據(jù)）以生理鹽水2ml稀釋靜脈注射鎮(zhèn)痛，每12h1次，連續(xù)6次;C組首次靜脈注射嗎啡2mg或4mg作為對照。2組均額外根據(jù)患者鎮(zhèn)痛需要每次追加嗎啡2mg使疼痛視覺模擬評分(VAS)達3分以下。主要觀察指標:(1)2組術后住院時間，嗎啡追加量;(2)2組POD的發(fā)生率與術后3d(T1)、1周(T2)、3個月(T3)及6個月(T4)患者POCD的發(fā)生率;(3)2組各隨

12、機抽取20例于采取鎮(zhèn)痛措施前(t0)、麻醉前(t1)、術畢(t2)、術后6h(t3)、24h(t4)及48h(t5)檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白濃度;(4)其他嚴重并發(fā)癥。結果：與C組相比較，P組嗎啡追加量及術后住院時間降低[(7.9±2.6mg)比(31.3±3.9mg)，(11.4±1.5)d比(12.3±1.6)d，P均＜0.05];P組POD及T1～T4POCD發(fā)生率降低（22.5％比45％，17.5

13、％、12.5％、7.5％、2.5％比37.5％、32.5％、25％、17.5％，P均＜0.05）;P組血清NSE濃度在t2～t5時降低[(7.1±2.7)μg/L、(9.5±3.6)μg/L、(8.4±3.6)μg/L、(7.2±2.8)μg/L比(9.4±4.1)μg/L、(13.6±5.0)μg/L、(11.1±3.7)μg/L、(9.4±3.3)μg/L，P均＜0.05]，血清S-100β蛋白濃度在t1～t5時降低[(0.61±0

14、.27)μg/L、(0.99±0.38)μg/L、(0.73±0.25)μg/L、(0.65±0.28)μg/L、(0.87±0.32)μg/L比(0.83±0.36)μg/L、(1.48±0.57)μg/L、(0.98±0.37)μg/L、(0.88±0.29)μg/L、(1.12±0.45)μg/L，P均＜0.05]，其他時間點2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);2組均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。結論：帕瑞昔布鈉圍術期鎮(zhèn)痛減輕中樞神經(jīng)系

15、統(tǒng)損傷，改善老年患者術后認知功能，利于患者康復。
　　第二部分，實驗研究
　　一、老年大鼠脾切除術后認知功能的改變與其海馬組織腺苷酸活化蛋白激酶的表達
　　目的：評價海馬腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及炎性因子的表達與老齡大鼠脾切除術后認知功能障礙(POCD)的關系。方法：健康清潔級雄性老齡SD大鼠90只，體重480～550g，采用隨機數(shù)字表法，將其分為3組:對照組（C組，n=10，注射生理鹽水）、麻醉組（A組，n=4

16、0，只進行麻醉）和手術組（S組，n=40麻醉后進行脾切除手術）。A組用10％水合氯醛進行麻醉，S組在進行與A組相同的麻醉后進行脾切除手術。A組和S組在處理前及模型建立后1、3、5、7d進行Morris水迷宮測試并在測試后隨機處死10只老鼠取海馬組織。水迷宮測試記錄逃避潛伏期和游泳距離。海馬組織則采用Westernblot法測定AMPK、磷酸化AMPK(p-AMPK)、NF-κB、IL-1β、TNF-α的表達水平。結果：水迷宮測試結果顯示

17、與C組、A組相比S組術后1、3、5d逃避潛伏期和游泳距離延長（P＜0.05）;與C組、A組相比S組術后1、3、5、7dAMPK表達上調(diào)（P＜0.05），p-AMPK術后1、3、5d表達上調(diào)（P＜0.05）;與C組比較，S組術后1、3、5dNF-κB表達上調(diào)（P＜0.05);IL-1β術后1、3、5、7d均上調(diào)（P＜0.05），TNF-α術后1、3d上調(diào)（P＜0.05）。結論：脾切除術后腺苷酸活化蛋白激酶被激活，且炎性因子表達量增加。老年

18、大鼠脾切除術后腺甘酸活化蛋白激酶及炎性因子表達增加是出現(xiàn)術后認知功能改變的適應性調(diào)節(jié)機制。
　　二、手術創(chuàng)傷對老年大鼠海馬區(qū)腺苷酸活化激酶mRNA表達及星形膠質(zhì)細胞活性影響
　　目的：探討手術創(chuàng)傷對老年大鼠海馬區(qū)腺苷酸活化激酶(AMPK)mRNA表達及星形膠質(zhì)細胞活化的影響。方法：18月齡SD雄性大鼠70只隨機分為兩組:手術組（S組，n=35）、對照組（C組，n=35），S組用水合氯醛麻醉后進行脾切除手術，C組僅進行水合氯醛

19、麻醉。兩組再根據(jù)觀察時間點（手術前1天和麻醉和手術后1、3、5和7天）分為5個亞組:S0、S1、S3、S5、S7組和C0、C1、C3、C5、C7組，每組7只，用Morris水迷宮測試老年大鼠的認知功能，rt-PCR定量法測量海馬區(qū)AMPKmRNA的表達，免疫組化計數(shù)法測量海馬星形膠質(zhì)細胞GFAP的表達。結果：與術前比較，S1和S3組Morris水迷宮測試逃避潛伏期和總路程明顯延長（P＜0.05)，S1、S3和S5AMPKmRNA表達出現(xiàn)

20、明顯增高;星形膠質(zhì)細胞GFAP的表達在S1和S3增高明顯（P＜0.05）;與C組比較，S1和S3組Morris水迷宮測試逃避潛伏期和總路程明顯延長（P＜0.05），S1、S3和S5AMPKmRNA表達出現(xiàn)明顯增高;星形膠質(zhì)細胞GFAP的表達在S1和S3增高明顯（P＜0.05），在整個過程中C組和術前相比差異不顯著（P＞0.05）。結論：大鼠脾切除術后出現(xiàn)了短暫認知功能的損傷，海馬區(qū)AMPKmRNA表達增高，星形膠質(zhì)細胞胞漿GFAP表達增