2型糖尿病鼠胰腺B細(xì)胞SERCA的變化對(duì)鈣振蕩影響的建模研究.pdf

1、胰島素是由胰腺B細(xì)胞分泌的人體中唯一一種降低血糖的激素。當(dāng)胰島素分泌不足或相對(duì)不足以及組織對(duì)胰島素不敏感（胰島素抵抗）時(shí)就會(huì)造成高血糖，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病。胰腺B細(xì)胞分泌胰島素離不開胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）的觸發(fā)，當(dāng)B細(xì)胞受到胞外葡萄糖刺激去極化時(shí)，外鈣的流入使得胞內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)而觸發(fā)定位于囊泡膜和質(zhì)膜上的分泌相關(guān)蛋白之間直接相互作用,分泌相關(guān)的蛋白促使囊泡膜和質(zhì)膜融合,導(dǎo)致胰島素分泌，所以胞內(nèi)Ca2+濃度升高是觸發(fā)胰島素分泌的基礎(chǔ)條

2、件。
　　 在正常狀態(tài)下，細(xì)胞中的Ca2+濃度是保持在一個(gè)較低的濃度水平，其變化主要由細(xì)胞膜上的鈣通道，胞質(zhì)中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）鈣庫(kù)以及鈣清除機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)，其中鈣清除機(jī)制包括：質(zhì)膜Ca2+－ATP酶（PMCA），Na+/Ca2+交換機(jī)制(NCX)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+－ATP酶（SERCA）泵以及鈣緩沖蛋白。通常細(xì)胞中的鈣是以鈣振蕩的形式來(lái)傳遞信息，在胰腺B細(xì)胞中，鈣振蕩信號(hào)的維持是依賴于胞外葡萄糖刺激引起的鈣內(nèi)流，當(dāng)葡萄糖刺激B細(xì)胞時(shí)，胞

3、內(nèi)ATP/ADP值升高，ATP敏感性鉀通道K(ATP)關(guān)閉，質(zhì)膜去極化，使膜上鈣通道打開，胞外鈣內(nèi)流，同時(shí)ER也會(huì)釋放鈣，使得Ca2+濃度升高。當(dāng)鈣升高到一定濃度后，4種鈣的清除機(jī)制會(huì)開始將其轉(zhuǎn)移，Ca2+濃度又會(huì)降低至基鈣水平。PMCA和SERCA轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的過(guò)程需依賴ATP的水解，便間接降低了ATP/ADP的值，同時(shí)Ca2+濃度的減小便使得質(zhì)膜復(fù)極化，由于葡萄糖刺激的存在會(huì)重復(fù)鈣的內(nèi)流，這樣就形成了鈣振蕩。
　　 對(duì)于鈣振蕩的形

4、成需要SERCA泵的參與。在胰腺B細(xì)胞中, 當(dāng)胞質(zhì)中Ca2+濃度為0.5μmol/L或0.9μmol/L時(shí)，SERCA泵對(duì)鈣清除的貢獻(xiàn)均達(dá)到60％以上,可見(jiàn)對(duì)于胞內(nèi)Ca2+濃度降低至基鈣水平SERCA泵起著重要作用。SERCA屬于一個(gè)多基因家族，包含SERCA1-3三種亞型，其中SERCA2又分SERCA2a，SERCA2b兩種異構(gòu)體，而在胰腺B細(xì)胞中只包含有SERCA2b和SERCA3。
　　 最近，在1型和2型糖尿病鼠的胰腺

5、B細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)SERCA泵的功能有所下降，為了確定SERCA的變化對(duì)鈣信號(hào)的影響，本文將基于實(shí)驗(yàn)得出的鈣濃度變化數(shù)據(jù)來(lái)建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型。過(guò)去常用Hill動(dòng)力學(xué)方程來(lái)描述SERCA泵轉(zhuǎn)運(yùn)鈣，其描述過(guò)程中未考慮到病鼠狀態(tài)下B細(xì)胞中SERCA泵的變化，故現(xiàn)在還沒(méi)有用來(lái)描述病鼠B細(xì)胞中SERCA泵的模型，所以本文會(huì)鑒于病鼠B細(xì)胞中SERCA泵的變化，在原SERCA泵模型的基礎(chǔ)上建立病鼠的SERCA泵模型。然后將此新SERCA泵模型應(yīng)用于鈣振蕩模

6、型里得到病鼠B細(xì)胞中的鈣振蕩波形，并與正常老鼠B細(xì)胞中的鈣振蕩波形進(jìn)行比較，來(lái)確定病鼠B細(xì)胞中SERCA泵的變化對(duì)胞質(zhì)中Ca2+濃度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：病鼠B細(xì)胞的SERCA泵變化造成其胞質(zhì)中的Ca2+濃度相對(duì)正常老鼠中的Ca2+濃度整體升高，鈣振蕩的周期和幅值都略增大。另外，SERCA泵轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+至ER中需與ATP水解偶聯(lián)，其過(guò)程不僅消耗ATP濃度，同時(shí)也會(huì)改變ER中的Ca2+濃度，那么SERCA泵的變化定會(huì)影響ATP振蕩波形和ER里