質(zhì)量源于設(shè)計理念在丹紅提取和醇沉過程分析中的應用研究.pdf

1、質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)理念是國際藥品研發(fā)和生產(chǎn)的先進理念。它不僅要求了解藥品和生產(chǎn)工藝，還引入風險管理的思想，不斷提高藥品生產(chǎn)質(zhì)控水平。QbD理念在實施中必須獲得生產(chǎn)工藝的設(shè)計空間。設(shè)計空間本身是生產(chǎn)工藝參數(shù)的特定范圍，在該范圍內(nèi)工藝參數(shù)即使變化，也仍能保證產(chǎn)品或中間品質(zhì)量合格。
　　丹紅注射液由丹參和紅花兩味活血化瘀良藥經(jīng)過提取、濃縮、醇沉、吸附等步驟制成。其中提取和醇沉工藝能夠提取兩味藥材中的有效成分并且大量除去糖類和無機鹽等

2、強極性雜質(zhì)，但醇沉也會造成丹參酚酸以及紅花黃酮類等有效成分的損失。由于提取和醇沉工藝對藥品安全性和有效性均有重要影響，所以有必要對這兩個工序進行深入研究。
　　本文以丹紅提取和醇沉過程為研究對象，重點開展了QbD理念在丹紅生產(chǎn)過程中的應用研究，主要內(nèi)容包括以下幾個方面:
　　1.丹紅注射液提取和醇沉工藝的風險評估。采用魚刺圖和潛在失效模式與后果分析方法對丹紅提取和醇沉過程中涉及到的各種因素進行風險評估，得到關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵

3、質(zhì)量屬性。通過風險評估發(fā)現(xiàn)，對于提取過程，關(guān)鍵工藝參數(shù)為加水倍量、提取次數(shù)和提取時間，關(guān)鍵質(zhì)量屬性為總固體提取量和5種有效成分的提取量;對于醇沉過程，關(guān)鍵工藝參數(shù)為濃縮液水含量、醇料比、乙醇質(zhì)量濃度和冷藏溫度，關(guān)鍵質(zhì)量屬性為總固體去除率和5種有效成分的保留率。
　　2.利用Monte Carlo法結(jié)合響應曲面法求取提取工藝設(shè)計空間。以丹紅注射液提取過程為例，通過改變Monte Carlo的相關(guān)影響參數(shù)考察了不同的參數(shù)改變對Mont

4、e Carlo仿真效果的影響，通過概率計算以及逐步回歸獲得穩(wěn)健的設(shè)計空間并驗證。
　　3.基于過程穩(wěn)健性的醇沉工藝設(shè)計空間研究。以丹紅醇沉過程為例，研究了醇沉工藝中上清液中有效成分含量與濃縮液水含量、醇料比、乙醇濃度和冷藏溫度的關(guān)系，其中冷藏溫度被視為干擾參數(shù);通過實驗以及數(shù)據(jù)分析建立了醇沉過程的數(shù)學模型，并獲得醇沉工藝的設(shè)計空間;通過實驗驗證了模型的效果和設(shè)計空間的適應性。研究結(jié)果表明，在生產(chǎn)過程中，有可能通過調(diào)整可控參數(shù)減弱干